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ハイライト

精神生理学的不眠症患者の機能的結合性(FC)は、眠りのよい人のそれとは異なっていた。

精神生理学的不眠症患者のFCは、不眠症に対する認知行動療法の後に変化した。

不眠症と認知行動療法の神経基盤は皮質下FCの変化によって実証されるかもしれません。
抽象
研究目的
精神生理学的不眠症(PI)患者における全脳活動に関連した皮質下領域間の安静時機能的連結性(FC )および不眠症に対する認知行動療法後の変化(CBTi)を検討すること。
方法
皮質下の種子領域(尾状、被殻、淡蒼球、扁桃体、視床、海馬)と全脳ボクセルとの間 のFCを、PI群(n = 13、平均年齢51.0 ± 10.2 歳)と健常者(GS、GS)の間で比較した。 n = 18、平均年齢:42.7 ± 12.3 歳。また、PI群では、FCは CBTiの5 週間前後に比較された。
結果
GS群と比較して、PI群は視床と前頭前野の間および淡蒼球と前頭前野の間のより強いFC を示したが、淡蒼球と角回、尾状と眼窩前頭皮質、および海馬と紡錘状回の間のより弱いFC。CBTi後、PI群は視床と頭頂皮質、被殻と運動皮質、および扁桃体と舌回の間のFCの減少を示したが、尾状と上縁回、淡蒼球と眼窩前頭皮質、および海馬と前頭皮質の間のFCの増加 /頭頂ジリ。
結論
本発明の知見は、GSと比較してPI患者において異なるFCを実証し、そしてCBTiについての神経生物学的根拠への洞察を提供する。
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キーワード
精神生理学的不眠症不眠症休止状態機能的磁気共鳴イメージング認知行動療法機能的コネクティビティ
1 。前書き
一般人口のほぼ半数が不眠症を経験していることを報告しており、それを最も一般的な睡眠障害の 1つとしている(Riemann et al。、2010 )。その病因は心理的、行動的、および生理学的要素の複雑な相互作用であるため、不眠症は主観的な臨床的特徴に基づいて診断されます。不眠症の症状は、関連する精神的または身体的状態と共に独立した注意を払う必要があるので、原発性不眠症は、精神障害の診断および統計マニュアルの第5版から削除されました(Association AP、2013そして、その状態は現在、他の精神的、医学的、および睡眠障害との共存症によって特定される不眠症障害に組み込まれている。国際睡眠障害分類(ICSD-2)は、精神生理学的不眠症(PI)を「覚醒と学習した睡眠防止関連の高まりと、覚醒時の機能不全の訴え」と定義しています(AASM、2005)。ICSD-3のPIを含む様々な不眠症の副診断の削除にもかかわらず(AASM、2014年)、PIという用語は不眠症における病因の多様な側面を包含することで注目に値する。
PIの病態生理学の最も広く受け入れられているモデルは覚醒過敏症理論であり、これは睡眠の開始および/または維持の困難さは睡眠 – 覚醒サイクル全体にわたる皮質および生理学的覚醒の世界的な増加によるものであると述べている( Perlis et al。、1997 ) 。Spielmanの3-Pモデルは、憲法に関しては、個々のハイパーarousabilityを記述することにより、過覚醒理論を網羅素因またはのような永続要因に認知の歪み不眠症にも急性後も持続する原因と不適応行動、沈殿要因などストレスの多い生活など(イベント)が消えた( Spielman et al。、2011)しかしながら、不眠​​症の患者において素因となる形質のような神経生物学的因子の同定は、とらえどころのないことが証明されている(Spielman et al。、2011 )。したがって、不眠症患者の不適応行動および認知のゆがみに対処する不眠症の認知行動療法(CBTi)が、この慢性疾患の第一選択治療と考えられている(Qaseem et al。、2016)。
不眠症障害の根底にある神経生物学的根拠を明らかにすることを試みる神経画像研究が最近増加している。過覚醒を支持する以前の報告は、不眠症患者における脳代謝の変化を示すPET研究であった( Nofzinger et al。、2004 )。ごく最近では、グルコース代謝の変化は、原発性不眠症の患者に影響を与える認知およびDMNに関連する領域に限局している(Kay et al。、2016 )。構造的磁気共鳴画像法(MRI)研究は、前頭皮質における体積変化を同定した( Jooら、2013年、Altenaら、2010年、Stoffersら、2012、Winkelmanら、2013 )および海馬(Riemannら、2007、Jooら、2014 )。脳活動の別の尺度、機能的連結性(FC)は、解剖学的に分離した脳領域にわたる神経活動の時間依存性である。不眠症患者は、特定の認知課題の間にFCの変化を示すことが示されている( Drummondら、2013年、Altenaら、2008年、Stoffersら、2014年)。)、および2つの以前の研究は、特定の作業中の変化したFCに対する不眠症(CBTiおよび/または光線療法)に対する非薬理学的療法の効果を調査した(Altenaら、2008年、Stoffersら、2014年)。
さらに最近では、FCの研究における技術的な改善により、全脳解析により、デフォルトモードネットワーク(DMN)のような、静止状態の間に排他的に活性化される、相関性の高い領域のネットワークを特定することが可能になりました(Buckner et al。、2008 )。この疾患の神経生物学は、睡眠 – 覚醒サイクルを通して継続する24時間のプロセスとしてますます認識されるようになっているので、安静時の研究は不眠症研究の分野に大きく貢献することができるかもしれません。以前の研究では、DMN内および実行機能(Liら、2014年、Nieら、2015年)、感覚運動機能、および辺縁系領域に関連する領域でのFCの混乱が観察された。Chenら、2014年、Killgoreら、2013年、Huangら、2012年)、不眠症患者に関連する以前の生理学的および精神的覚醒所見を支持している。最近の研究では、一般的な不安障害と対照を有する患者と比較して、扁桃体と吻側前帯状皮質の間の静止状態のFCが中等度の不眠症患者と比較して、感情回路が不眠症によって中断されていることが示された(Pace-Schott et al) 2017年)固有脳エントロピー又は地域の均質性解析によって同定休止状態の活性は、また、海馬などの関連構造に過覚醒のための一貫した証拠が得られ、不眠症研究における変数として導入されている、DMN、基底核(BG)(周らら、2016年)および側頭皮質(Daiら、2014年)。CBTiの治療効果が、実際に、内因性FCの回復に関連している場合、不眠症の神経生物学の現在の理解は広がるであろう。しかし、今日まで、不眠症患者の内因性安静時FCに対するCBTiの効果を調査した研究はない。
最近、前頭皮質および視床との関連を通じた感情的および認知的機能におけるBGの関与が強調されている(Arsalidou et al。、2013 )。特に、線条体および淡蒼球は、扁桃体および海馬からの入力を介した情動処理において重要な役割を果たしており、それらは次に視床に信号を中継する。前頭前野と相互接続された、皮質 – 線条体 – 視床 – 皮質回路は視床の感覚入力をフィルタリングすることによって皮質覚醒を調節する(Alexander and Crutcher、1990)。BGにおける顕著な低灌流は、不眠症患者における単光子放出型コンピュータ断層撮影(SPECT)によって以前に実証された(Smithら、2002 )、および最近の全脳FC解析は、被殻および扁桃体を含む領域の間でFCの増加を示した(Liら、2017 )。しかし、BGの伝統的な見方は運動処理機能に限定されているため、不眠症患者におけるBG関連の安静状態ネットワークに焦点を当てた研究は限られている。
本研究の主な目的は、全脳神経活動に関して種子領域として尾状核、被殻、淡蒼球、視床、扁桃体、および海馬を用いて、PI患者が異なる安静時FCを呈するかどうかを決定することであった。本研究の第二の目的は、不眠症患者の安静時FCに対するCBTiの治療効果を評価することであった。
2 。方法
2.1 。参加者
この研究には、ソウル国立大学病院の睡眠・時間生物学センターから集められ、国際睡眠障害分類2(ICSD-2)の基準に基づいてPIと診断された25人の患者が含まれた。さらに、23人のグッドスリーパー(GS)が広告を通じてこの研究に参加しました。研究プロトコルはソウル国立大学病院の施設内審査委員会によって承認され、研究の完全な説明が与えられた後、参加者から書面によるインフォームドコンセントが得られた。1)重篤な内科的または神経学的疾患の既往歴、2)現在の内科的または神経学的疾患、3)原発性不眠症以外の第1 軸精神病精神障害の診断と統計マニュアル、第4版(DSM-IV)、4)PI以外の睡眠障害(ICSD-2基準に基づく)、5)不眠期間< 6ヶ月、6)シフトの基準に基づく -work雇用、7)境界または反社会的人格障害、または9)の任意の禁忌のための磁気共鳴画像(MRI)スキャン、および10)は妊娠した者は、登録の対象ではなかったです。 精神障害のある人を選別するために、訓練を受けた心理学者によって DSM-IVの構造的および臨床的面接(SCID-IV)が行われました。閉塞性睡眠時無呼吸のような一般的な睡眠障害を持つ参加者を実験室夜間睡眠ポリグラフ(PSG; Profusion PSG 3; Compumedics、Abbotsford、VIC Australia)でスクリーニングするために行った。さらに、睡眠薬、鎮静薬、抗精神病薬、抗うつ薬、気分安定薬など、睡眠に影響を与える可能性のある薬を服用しないように参加者に依頼しました。 PSGと機能的MRI(fMRI)は 、それぞれ最初のCBTiセッションの15.8 ± 12. 4 日と6.9 ± 4.5 日前に行われた。25人のPI患者のうち、6人はMRIスキャンで同定された脳障害(n = 2)、夜間PSGでの閉塞性睡眠時無呼吸の存在(n = 1)、中止できないためCBTiの開始前に除外された催眠術(n = 2)、またはスクリーニング中の同意の撤回(n = 1)。19人の残りのPIの患者のうち、CBTIを始めた6起因二のfMRIはCBTIセッション後にスキャン受ける拒否に研究から離脱し(N = 2)、N(fMRIのデータの欠落= 1)、および不完全なCBTiセッション(n = 3)。23人のGSのうち、5人は夜間PSG上の閉塞性睡眠時無呼吸の存在(n = 2)またはスクリーニング中の同意の撤回(n =3)のためにスクリーニングで除外された。したがって、13人のPI患者および18人のGSが本研究の最終分析に含まれた。PIを有する13人の患者のうち、4人は募集時にゾルピデムを服用していた。他の向精神薬を服用していた患者はいませんでした。ゾルピデムを服用している人は、7から30の範囲の休薬期間後に研究に参加した 日々。含まれた参加者と除外された参加者は、人口統計学的および臨床的特徴に関して有意差はありませんでした。PIグループは、5回のCBTiセッションが完了した後に2回目のfMRIスキャンを受けた。 2.2 。睡眠のベースライン臨床評価 参加者全員が、ピッツバーグ睡眠品質指数(PSQI)、機能不全の意識と睡眠スケールに関する態度(DBAS-16)、およびBeck Depression Inventory(BDI)を含む、睡眠に関する質問票をいくつか記入しました。PIグループはまた、不眠症重症度指数(ISI)を完成させました。PSQIはある自己報告の全体的な評価アンケート睡眠の質を含むが、しかし、不眠症、これらに限定されない(Buysseら。、1989)。ISIは、不眠症と睡眠の質に関連する苦痛を評価する自己申告アンケートです(Bastien et al。、2001)DBAS-16は、非現実的な期待、誤った信念、および睡眠に関する過度の心配など、睡眠関連の認知機能障害を評価する自己申告アンケートです(Morin et al。、2007)。BDI(Beck et al。、1996)は、独立して画像所見に影響を与える可能性がある鬱症状のリスクを制御し、そのリスクを排除するために投与された。 2.3 。CBTi 個々のCBT-Iの5つのセッションは、2人の認定心理学者によって対面して行われました。セッションは約90 分で、毎週行われました。潜在的に睡眠に影響を与える可能性のある薬は、研究手順全体を通じて禁止されていました。本研究では、行動的、認知的、および教育的介入を含む修正CBTiプロトコル(Edinger and Carney、2008年)を使用した。患者は、眠くなったときだけベッドに入ること、眠ることができないときはいつでもベッドから出ること、毎朝同じ時間に起きること、そして昼寝を制限することを求められた。彼らはまた彼らの睡眠時間を制限するよう求められた前の週の睡眠効率(SE)に基づいて処方された彼らの個々の就寝時間(TIB)ウィンドウによると。当初、TIBウィンドウは TSTより30分長くなっていました。次のセッションでは、TIBウィンドウは前週のSEに基づいて滴定されました。睡眠日記のSEが 85%未満の場合、処方されたTIBは15 分減少した。SEが90%を超えた場合、TIBは15 分増加した。睡眠日記は、 CBT-1が開始される前にベースラインデータを提供するために少なくとも7 日間収集された。各CBT-1セッションの睡眠日記を継続的に収集した。さらに、機能不全の考えや信念に対処するために認知介入が行われました。 時間経過に伴う睡眠の変化を追跡するために、参加者は実際のTIB、睡眠潜時(SL)、総睡眠時間(TST)、入眠後の起床時間(WASO)、およびSEを記録した睡眠日記をつけました。PI群では、ISI、PSQI、DBAS-16、およびBDIも、5週間のCBTi期間後(CBTi後)に投与された。各アンケートについて、CBTi前の睡眠スコアをCBTi後の睡眠スコアから差し引いた(それぞれΔISI、ΔPSQI、ΔDBAS-16、およびΔBDI)。 2.4 。MRIデータ収集 休止状態のfMRIデータが3で取得した12チャネルバードケージ頭部コイルとインターリーブさT2を使用して* -重み付け; T全身シーメンスティムトリオスキャナ(エアランゲン、ドイツシーメンスAG)エコープラナーイメージング TR:次の特性を持ちます = 3500 ミリ秒、TE = 30 ミリ秒、フリップ角 = 90°、スライス厚= 五つ星中3.5 ミリメートル、面内分解能= 1.9 × 1.9 mmであり、隙間なく、35のアキシャルスライス、FOV = 240 ミリメートル、116のボリューム、およびスキャン時間の各被験者につき 6 分58 秒。fMRI スキャン後、高解像度 TR:構造画像は磁化調製急速勾配エコー次の特性を使用して配列決定とT1強調3Dグラジエントエコーパルスシーケンスを用いて取得した = 1670 ミリ秒、TE = 1.89 ミリ秒、フリップ角 = 9°、スライス厚 = 1.0 、MM面内解像度 = 1.0 × 1.0mm 、FOV = 250mm 。 2.5 。データ前処理 (のためのウェルカムトラストセンター休息状態のfMRIデータの前処理は、SPM12使用して行った神経画像を、ロンドン、UK)、およびすべての画像は、データが人工物によって破壊されなかったことを確認するためにチェックしました。データのDICOM フォーマットはNIfTiフォーマットに変換され、ヘッドの動きはデータを最初の画像に再調整することによって補正され、スライスタイミングの違いは補正されました。機能的画像を解剖学的画像と位置合わせし、次いでT1解剖学的画像セグメンテーションから得られた変換行列を用いてモントリオール神経研究所(MNI)空間に空間的に正規化した。得られたデータを次に3 × 3 × 3に再スライスした。 mm 最後に、半値全幅6 mmのガウスカーネルを使用してデータを空間的に平滑化しました。 2.6 。FC分析 休止状態FC分析は、CONN機能連結ツールボックスv16b(http://www.nitrc.org/projects/conn)(Whitfield-Gabrieli and Nieto-Castanon、2012)を用いて行った。すべてのデータはバンドパスフィルター処理され(0.008〜0.09 Hz)、CONNで実装された解剖学的成分ベースのノイズ補正(CompCor)ストラテジーを使用して、血液酸素化レベル依存性(BOLD)信号の生理学的ノイズおよびその他のスプリアスノイズが除去されました。Behzadi et al。、2007 )。白質シグナル、脳脊髄液 信号、および前処理手順から得られた6つの動き補正パラメータも除去された。ハーバードオックスフォードアトラス(FSL、[fMRIB、Oxford、UK)によって事前定義された 12個の皮質下種子領域(両方の半球について視床、尾状、被殻、淡蒼球、扁桃体、および海馬)を用いて種子対ボクセル分析を行った。 ](Smith et al。、2004)(図S1)。各シード領域についての平均時系列を計算し、次いで各参加者について脳内の他のすべてのボクセルの時間経過と相関させた。ピアソンの相関係数は、フィッシャーのrを使用して正規分布スコアに変換されました。-と- Z変換。第2レベル一般線形モデルのグループレベル分析は、PIグループとGSグループのzスコア間の独立したt検定とCBTi前後のグループ間の対応のあるt検定を使用して実行されました。シード対ボクセル相関分析の報告された結果は、偽陽性率を補正するために、偽発見率(FDR)補正クラスタレベルq<0.05および未補正ピークレベルP<0.001で閾値化された。 2.7 。統計分析 まず、ベースラインの人口統計学的データおよび臨床データを、連続値については独立したt 検定を使用し、カテゴリ値についてはFisherの直接確率検定を使用して比較しました。CBTi前およびCBTi後の臨床データを、対応のあるt検定を用いて比較した。次に、PIグループおよびGSグループのベースラインFCマップのzスコアを、不快関連項目を除外した年齢、性別、およびBDIスコアを厄介者として、独立したt検定を使用して比較しました。共変量。さらに、CBTiの前後のPI群からのFCマップのzスコアを対tを用いて比較した。 - 迷惑共変量としてのΔ(不眠症除外)−BDIスコアによる試験。ベースライン睡眠アンケートのスコアと予めCBTIを有するPSGパラメータの第三の、相関のZ -scores、プリCBTIを有するΔ睡眠アンケートのスコアの相関のz後CBTIのから減算-scores のZ -scores(すなわち、Δ Zピアグループの相関スコアを使用して、PIグループの - スコアを調べた。データは、Windowsソフトウェア(V21; SPSS社、シカゴ、IL、USA)のためのSPSSを用いて分析した、とのP -値 < 0.05を統計的有意性を示すために考えられました。 3 。結果 3.1 。人口統計および臨床データ 表1は、PI群およびGS群の人口統計学的特徴およびPSG睡眠パラメータを示す。2つのグループは、年齢、性別分布、またはBDIスコアの点で有意な差はありませんでした。GS群と比較して、PI群はPSQIおよびDBASで有意に高いスコア、より短いTST、およびより高いWASOを有していた。PI群では、すべてのCBTi後睡眠質問票のスコアはCBTi前スコアより有意に低かった。さらに、睡眠日記によって評価されたCBTi後の睡眠パラメータは、CBTi前のレベルと比較してWASOおよびSLにおいて有意な改善を示した(表2)。 表1。PI群とGS群の間の人口統計学的変数および臨床的変数の比較。 PI(n = 13) GS(n = 18) T P 年齢 51.0 ± 10.2 42.7 ± 12.3 1.994 0.056 性別a 3 M、10F 4 M、14F 該当なし 0.642 PSQI † 12.9 ± 3.76 4.8 ± 2.5 6.836 < 0.001 DABS † 92.0 ± 16.8 59.7 ± 25.4 3.990 < 0.001 BDI b 8.3 ± 7.4 5.1 ± 5.4 0.883 0.385 夜間PSG TIB(分) 477.9 ± 25.3 486.1 ± 11.9 - 1.650 0.110 TST(分)⁎ 407.1 ± 49.7 443.7 ± 19.1 - 2.512 0.024 SE(%) 85.8 ± 9.0 91.3 ± 3.9 - 2.082 0.054 SL(分) 11.8 ± 12.2 11.5 ± 10.3 0.085 0.932 WASO(分)⁎ 55.8 ± 38.0 31.2 ± 16.9 2.190 0.044 REML(分) 90.5 ± 40.9 92.8 ± 25.0 - 0.189 0.851 N1(%) 13.8 ± 5.3 10.3 ± 5.5 1.800 0.082 N2(%) 58.1 ± 9.4 61.0 ± 7.0 - 1.000 0.325 N3(%) 5.0 ± 4.7 6.5 ± 5.8 - 0.791 0.435 レム(%) 23.1 ± 7.4 21.8 ± 3.8 0.658 0.516 インディペンデントのt検定; フィッシャーの正確検定。b不眠症除外BDIスコア。HP<0.05。† P < 0.001。略語:PI、精神生理学的不眠症。GS、良い枕木。PSQI 、ピッツバーグ睡眠品質指数。DBAS、機能障害的な信念および睡眠に対する態度。BDI、ベックうつ病目録。PSG、睡眠ポリグラフ。TIB、就寝時間、TST、総睡眠時間。SE、睡眠効率。SL、睡眠潜時。WASO、睡眠開始後に目を覚ます。レム、急速眼球運動睡眠 ; REML、REM待ち時間。該当せず、利用できません。 表2。PI群におけるCBT 1後の臨床の変化(n = 13)。 プレCBTi ポストCBTi T P ISI ⁎ 14.3 ± 4.5 7.0 ± 5.4 3.724 0.003 PSQI † 12.9 ± 3.8 7.0 ± 3.0 5.272 < 0.001 DABS † 92.0 ± 16.8 50.8 ± 33.3 6.178 < 0.001 BDI A 7.0 ± 7.3 5.8 ± 7.9 1.505 0.158 睡眠日記 TST(時) 5.6 ± 1.2 5.9 ± 1.9 - 0.442 0.666 SL(分)⁎ 39.3 ± 34.7 14.0 ± 16.2 3.701 0.003 WASO(分)⁎ 68.2 ± 50.8 30.8 ± 33.9 3.193 0.008 SE(%) 75.7 ± 13.8 82.1 ± 26.5 - 0.806 0.436 対応のあるt検定。不眠症除外BDI得点。HP<0.05。† P < 0.001。略語:PI、精神生理学的不眠症。GS、良い枕木。PSQI 、ピッツバーグ睡眠品質指数。DBAS、機能障害的な信念および睡眠に対する態度。BDI、ベックうつ病目録。TST、総睡眠時間。SL、睡眠潜時。SE、睡眠効率。WASO、睡眠開始後に目を覚ます。 3.2 。グループ間FC調査結果 GS群と比較し、PI群は右間の強いFCを示し、視床及び右上前頭状回および両側前頭極、及び右淡蒼球と両側との間に楔前部(図1、Aおよび表3 )。FCは、右尾状および右眼窩前頭皮質(OFC)、右淡蒼球および左角回、ならびに左海馬および左紡錘状回の間で有意に弱かった(図1bおよび表3)。被殻と扁桃体とその他の間のFC脳領域は有意差はなかった。 図1 高解像度画像をダウンロードする(535KB)フルサイズの画像をダウンロード 図1。GSグループと比較したPIグループのFCの違い。a)FCグループがGSグループと比較してPIグループの方が強かったエリア。赤い領域:右上前頭回と前頭極。緑色の領域:棘状突起。b)GSグループと比較してPIグループでFCが弱かったエリア。青い領域:右眼窩前頭皮質。緑色の領域:左回旋。ピンク色の領域:左紡錘状。色付きの領域は、同じ色のシード領域に対するFCの違いを示しています。略語:FC、機能的接続性。PI、精神生理学的不眠症; GS、良い枕木。rt、右。<、左 全脳誤発見率補正クラスターレベル q < 0.05および未補正ピークレベルP < 0.001で閾値処理した。 表3。GS群と比較したPI群におけるFCの有意差。 シード 脳の地域 学士 FCはVsを上げた。減った MNI座標(x、y、z) クラスタサイズ(ボクセル数) Tスコア Rt。視床 Rt。上前頭回 32、8 増加した 16、16、50 101 5.71 両側前頭極 10年 増加した 0、58、32 73 4.23 Rt。尾状 Rt。眼窩前頭皮質 47 減少しました 42、58、 - 16 86 4.84 Rt。パリダム 両側弓状筋 5 増加した 10、 - 52、50 118 5.52 中角回 39 減少しました - 48、 - 58、52 113 4.54 海馬中尉 紡錘状回 37 減少しました - 36、 - 52、 - 8 100 6.47 閾値は、P < 0.001の未補正ピークレベルおよびq <0.05の全脳の誤発見率補正クラスタレベルに設定した。FC:機能的結合 ; BA:ブロードマンエリア。MNI:モントリオール神経研究所。Rt .:右、Lt。:左 3.3 。CBTiの前後のPIグループのFC CBTi前FCと比較して、CBTi後FCは、左尾状回と左上縁回、左淡蒼球と左OFCの間、左海馬と左前頭極、左上縁回、および右回旋回の間で有意に増加した(図2のA 及び表4 )。FCは、右視床と右上頭頂回の間、左扁桃体と左舌回の間、および左被殻と右上前頭回と左補足運動野の間で有意に減少した(図2bおよび表4)。 図2 高解像度画像をダウンロード(560KB)フルサイズの画像をダウンロード 図2。PI群におけるCBTi前FCに対するCBTi後FCの変化。a)PI群におけるCBTi前FCと比較してCBTi後FCが有意に減少している領域。赤い領域:右上頭頂回。黄色の領域:右上前頭回および左補足運動皮質。青い領域:左舌回。b)PI群においてCBTi前FCと比較してCBTi後FCが有意に増加した領域。青い領域:左上縁回。緑色の領域:左眼窩前頭皮質; ピンク色の領域:左前頭極、左上縁回、および右回旋回。色付きの領域は、同じ色のシード領域に関連して変更されたFCを示します。略語:FC、機能的接続性。CBTi、不眠症に対する認知行動療法。PI、精神生理学的不眠症。rt、右。<、左 全脳誤発見率補正クラスターレベル q < 0.05および未補正ピークレベル P < 0.001で閾値処理した。 表4。ベースラインと比較したCBTi後のPI群におけるFCの有意差。 シード 脳の地域 学士 FCが増減した MNI座標(x、y、z) クラスタサイズ(ボクセル数) Tスコア Rt。視床 Rt。上頭頂回 7 減少しました 34、 - 56、68 61 5.44 尾状中尉 上顎前回 40 増加した - 60、 - 52、40 58 6.33 プタメン中尉 Rt。上前頭回 6 減少しました 28、 - 2、50 56 7.54 補助モーターエリア 6 減少しました - 2、2、58 54 6.18 中部中毒 中眼窩前頭皮質 47 増加した - 42、32、 - 10 146 6.67 海馬中尉 前頭ポール 46 増加した - 38、52、14 113 7.01 上顎前回 40 増加した - 56、 - 38、44 51 6.77 Rt。パースレート 32 増加した 6、20、50 50 4.83 扁桃体 舌回 18年 減少しました - 12、 - 50、 - 4 61 5.83 閾値は、P < 0.001の未補正ピークレベルおよびq <0.05の全脳の誤発見率補正クラスタレベルに設定された。FC:機能的結合 ; BA:ブロードマンエリア。MNI:モントリオール神経研究所。Rt .:右、Lt。:左 3.4 。FCと臨床睡眠パラメータ間の相関 PI群において、プレCBTI ISIスコアが左海馬および左紡錘状回の間でFCと相関していた(R = - 0.770、P = 0.009; 図3。 A )、およびプレCBTI PSQIスコアは有意に相関しました。右淡蒼球と黄斑の間のFC(r = 0.673 、P = 0.033)。CBTiセッションの後、右視床と右上頭頂回との間のΔFCはΔSEと有意に相関し(r = - 0.678、P = 0.015;図3b)、ΔWASOとほぼ有意な相関に近づいた(図3b)。r = 0.570、P =0.053)。ΔISIスコアと、左海馬と左上縁回との間のΔFC、および左尾状核と左上縁回との間のΔFCとの相関は、有意に近づいたが、到達しなかった(r = 0.551、P = 0)。 063;r=0.545、P=0.067)。しかしながら、多重比較のためのボンフェローニ補正後、有意な結果は観察されなかった。 図3 高解像度画像をダウンロード(136KB)フルサイズの画像をダウンロード 図3。FCと臨床パラメータの間の相関 a)ベースラインISIスコアは、PI群の左海馬と左紡錘状回の間でFCと有意に相関していた( r = - 0.770、P = 0.009)。B)SE(睡眠日誌により評価)の増加が著しく右間の増加したFCと相関していた視床及びPI群(中CBTI後右上頭頂状回、R = - 0.678、P = 0.015)。相関結果は多重比較では補正されません。略語:FC、機能的接続性。ISI、 不眠症の重症度指数。PI、精神生理学的不眠症。CBTi、不眠症に対する認知行動療法。SE、睡眠効率。 4 。討論 本研究は、BGを含む皮質下核シード領域に関連して静止状態FCを調査し、PI患者の内因性静止状態FCに対するCBTiの効果を評価した最初の研究であった。本発明の結果は、PI患者において、種々の皮質領域を有する BG、視床、扁桃体、および海馬の有意に異なるFCを示した。さらに、不眠症患者の内因性FCは、5週間のCBTi治療プログラム後に有意な変化を示した。 4.1 。視床および前頭前野 本研究では、PI群は視床と前頭前野の間により強いFCを示した。視床と皮質は、視床から皮質に広がる神経線維によって強く結び付いている(Sherman、2016 )。したがって、本結果は、皮質興奮性に関して視床の観察された活動亢進に基づく感覚関連過覚醒の神経基盤を提供する。CBTi後、前頭皮質ではなく、視床と頭頂皮質との間の結合性が減少した。参加者の睡眠日記で評価したところ、この変化はSEの増加と相関し、WASOの減少とほぼ有意に相関していた。不眠症の患者は、頭頂皮質と前頭皮質との間でより弱いFCを示すことが報告されている( Li et al。、2014)。おそらくCBTiの後、前頭頭頂ネットワークのFCは改善し、視床亢進は視床活動の低下によって減少した。 4.2 。BGとOFC 線条体は、 OFCから神経支配さ背外側前頭前野、及び後方(下位)頭頂皮質、および尾状ながらやすく、OFCおよび頭頂皮質からの入力を受信された被殻は、体性感覚からの入力を受け取る一次モータと、運動前野皮質並列回路である(Arsalidou et al。、2013)。眼窩前頭体積の減少は、不眠症患者に関するいくつかの研究(Jooら、2013年、Altenaら、2010年、Stoffersら、2012年)、およびより最近ではStoffersら、2005年に確認されている。(Stoffers et al。、2014)は、対照と比較して、不眠症患者において実行課題の間に左側尾状部においてより小さいBOLD反応を観察した。追加の分析を通して、研究者らはこの知見はベースライン灌流の増加とは無関係であり、おそらくはOFCからのFCの減少とは無関係であると解釈した。これらの著者らはまた、異常な尾状活性化が皮質活動および覚醒過敏において果たす役割を強調し、低下した尾状活性は光線療法による CBTi後に回復しなかったことを示した。それゆえ、このパターンの活性は不眠症の内部表現型であり得ることが示唆された。 安静時の尾状部とOFCの間のFCの低下を示す本発明の知見は、OFCからの抑制を弱めることがより弱い尾状部の活動を説明するかもしれないという先の主張を強化する(Stoffers et al。、2014)。皮質 - 線条 - 視床 - コルチコール回路は、認知機能および情動機能と共に覚醒の調節を含む複数の神経認知機能を有する。皮質は線条体(尾状核および被殻)に接続し、淡蒼球を介して視床に接続し、そして皮質に戻る(Alexander and Crutcher、1990)。CBTi後、尾状骨はFCの変化を示さず、これは弱い尾状突起の活動が治療にもかかわらず持続する不眠症の形質のようなマーカーであるという考えを支持するとも解釈されるかもしれない(Stoffers et al。、2014)。 4.3 。BGとDMN 下頭頂皮質は、角膜回および上顎前回を含み、これらは弓前部と共にDMNの中心である。今回の結果は、GSと比較してPI群において、淡蒼球領域と様々なDMN領域、特に下頭頂皮質(IPC)と棘状突起領域との間で異なる静止状態のFC活動を明らかにした。FCはltの間で弱かった。梅毒とlt。角回、しかしそれはrt間でより強かった。淡蒼球とcu疹。CBTiの後、ltとの間のFC。尾状とlt。上腕回は増加した。DMN機能の変化は、日中およびおそらく睡眠段階中にDMN領域でより高いレベルの活動を証明する可能性がある不眠症患者の覚醒過多症状に関連すると考えられている(Marques et al。、2015 )。特に就寝前のDMNの活性化は、反すうの増加および睡眠に関する心配(認知のゆがみ)の一因となると考えられ、それが今度は覚醒から睡眠への進行を妨げる可能性がある(Marques et al。、2015)。不眠症患者においてDMN領域間FCを具体的に調査した2つの以前の研究は、曖昧な結果をもたらした(Liら、2014年、Nieら、2015年)。 4.4 。BGと運動皮質 PI群がCBT 1を受けた後、左被殻と補足運動野(SMA)との間のFCは減少した。被殻は、一次運動皮質/運動前野との関連を介して運動調節に関与している(Arsalidou et al。、2013)。具体的には、自動化された習熟した動きとは対照的に、複雑で自発的な動きは、言語の側面化されることが示唆されています。半球など被殻に関連している(Arsalidou et al。、2013 )。被殻と運動皮質との間の異常なFCが運動の不安、生理学的覚醒の発現に関連している場合、本発明の知見はCBTiが生理学的覚醒のための有効な治療法であるかもしれないことを意味する。 4.5 。海馬、扁桃体、および前頭 - 頭頂皮質 PI群は、GS群と比較して、左海馬と左紡錘状回との間でより弱いFCを示した。CBT 1後、左海馬と前頭皮質と左上傍回の間のFCが増加した。以前の研究はまた、不眠症患者における海馬体積の減少および海馬と他のDMN領域との間の異常なFCを報告している(Riemannら、2007年、Jooら、2014年、Regenら、2016年)。 海馬は、辺縁系およびDMNの一部であることと共に、記憶において重要な役割を果たす。大脳辺縁系を介した扁桃体と併せて、海馬は皮質 - 線条 - 視床および大脳辺縁系回路を介して線条体に信号を送る。CBTi後の海馬と前頭頭頂領域との間のFCの増加を示す本発明の結果は、これが認知機能低下の回復の神経生物学的根拠であり得ることを示唆しており、これは不眠症患者において一般的な知見である(Nissenら、2011)。 扁桃体は、感情的な回路の中心的な側面であり、前頭前野と辺縁系の構造と双方向の関係を持っています(Roy et al。、2009 )。不眠症患者における扁桃体の種子ベースの研究では、扁桃体および他の皮質下領域の間にFCが減少した破壊情緒的機能に対する代償応答の関与を示唆したが、とFCを増加感覚皮質を含む後頭部皮質(観察された、 Huangらの、2012)。しかしながら、扁桃体を含む情動回路に対する睡眠関連刺激の関係に関する知見は矛盾している(Spiegelhalder et al。、2016)本研究はPI群の扁桃体における有意なFC変化を同定しなかったが、CBTiの後、扁桃体と舌回の間にFCの有意な減少があり、これは視覚処理と関連している。これは、知覚過覚醒に関連する感情的な回路内に破壊されたFCがあるかもしれないことを示唆しています。 本研究は、全脳皮質に関連した皮質下構造のFCを調べ、慢性不眠症の覚醒過多および認知に関連したいくつかの知見に到達した(図4 )。しかし、PI群とGS群の間のFCの違いは、PI群のCBTi後の変化に一貫して反映されていなかった。認知的、感情的、および感覚的覚醒に関連する領域は相互に関連しており、顕著性、体性感覚運動、DMN、および辺縁系ネットワークにおいて重複する機能を有する。他の代償ネットワークはまだ明らかにされていない。脳機能の複雑さについての知識は限られているため、本発明者らの発見は病因の統合的説明を実証するには不十分である。 ベースラインでのPIとGSの差とCBTi後のFCの有意な変化を結び付けるという我々の試みは、この時点では、推測的である。 図4 高解像度画像をダウンロードする(152KB)フルサイズの画像をダウンロード 図4。皮質を伴う皮質下FCの変化とPI患者におけるCBTi後の変化の仮説。皮質とBGの間では、GSと比較して弱いFCがCBTi後に増加した。皮質と視床の間では、GSと比較してより強いFCがCBTi後に減少した。皮質と海馬の間GSと比較して弱いFC、CBTi後に増加した。本研究ではBGと視床との関連は調べられていないが、皮質 - 線条 - 視床 - 皮質回路に基づく図で提示されている。破線はCBTi FC前を表し、太実線はCBTi FC後を表します。赤い線は、それぞれGSまたはプレCBTiと比較して強いまたは増加したFCを表し、青い線は、それぞれGSまたはプレCBTiと比較して弱いまたは減少したFCを表す。略語:FC、機能的接続性。CBTi、不眠症に対する認知行動療法。BG、大脳基底核。GS、良い枕木。 本研究にはいくつかの制限があります。まず、PIグループのサンプルサイズは小さかった。第二に、2回目のfMRIスキャンの欠如と5 週間後のGS群における追跡調査の欠如のために、待機リストの比較は不可能であった。したがって、CBTi前後のFCの変化に対する時間またはプラセボの影響を排除することはできません。しかしながら、臨床睡眠測定値の変化とCBTi後のFCの変化との間の相関関係は、CBTiそれ自体とFCの変化との関連性を支持する。また、PIグループはISIスコアの> 7ポイントの減少を示し、これは中程度の改善を表すと考えられ、その後、それらは不眠症がない場合のカットオフスコアである8ポイント未満のスコアに達した(Morin et al) 2011年; これらの所見は、時間またはプラセボ効果だけでは説明できません。第3に、追跡PSG分析はCBTiセッション後には行われず、FCの変化に関連する客観的な臨床的処置はPI群には行われなかった。しかし、客観的なPSG測定値に匹敵する、睡眠調査票および睡眠日記からのデータを使用して、観察された神経機構を臨床的特徴と関連付ける試みがなされた(Morin et al。、1999)。)第4に、FCと臨床睡眠パラメータとの間の相関は、多重比較のための補正後も有意なままではなかった。また、PI群とGS群の年齢の有意差は認められなかったが、群間比較では統制されていた。第五に、CBTiによるFCの変化に関連する領域は、ベースライン群の比較とは異なっていた。しかしながら、統合的な解釈を提供しようと試みる我々の議論の多くは推測的なレベルにあり、従って決定的ではない。それにもかかわらず、本研究は薬物療法なしでCBTiを受けたPI患者の最初の前向き安静状態データを提供し、これらのデータは将来の研究の根拠として使用することができます。
結論として、本研究はGSと比較して不眠症患者において様々な皮質領域を有するBG、扁桃体、海馬、および視床の安静時FCにおける有意差を見出した。さらに、薬物療法なしの5週間のCBTiプログラムは、これらの患者の安静時FCを修正しました。これらの知見は、不眠症障害の病因における皮質下構造の関与を示唆し、CBTiの有効性についての神経生物学的根拠への洞察を提供する。
以下は、この記事に関連する補足データです。
補足図1
高解像度画像をダウンロードする(284KB)フルサイズの画像をダウンロード
補足図1。本研究でシード領域として使用された6つの皮質下構造は、Harvard-Oxford Atlasによって事前定義されていました。ハーバード – オックスフォードアトラスは、形態計測解析のためのハーバードセンターによって提供された構造データとセグメンテーションに基づいて、48の皮質と21の皮質下の構造領域をカバーしています。
謝辞
この研究は、文部科学省から資金提供された韓国国立研究財団を通じた基礎科学研究プログラム(研究番号2013R1A1A2062517、Dr. Yu Jin Lee)、および資金を受けた韓国国立研究財団を通じた脳研究プログラムによって支援された。未来創造科学部(研究番号NRF-2016M3C7A1904336、博士Seogチュ・キム)。
開示声明
財務開示
無し。
非財務情報開示
無し。
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1
Yu-Jin G. LeeとSoohyun Kimは、共同執筆者としてこの研究に同様に貢献しました。
©2017 The Authors。エルゼビア社発行

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213158217302541

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