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抽象
前書き
急性および慢性の不眠症は2型糖尿病(T2DM)を悪化させる可能性があります。我々は、不眠症のT2DM患者における睡眠構造およびグルコース代謝に対するスボレキサント(オレキシン系を標的とする抗不眠症薬)の効果を調べた。
材料および方法
この7日間の非盲検の単群介入試験には、T2DMおよび不眠症の18人の被験者が含まれた。1日の順応の後、毎日のグルコースレベル、睡眠構造、および自律神経機能は、連続グルコースモニタリング(CGM)、シングルチャンネル脳波、および加速度計によってそれぞれ評価されました。
結果
3日間のスボレキサント治療は、交感神経活動の部分的な抑制とともに、総睡眠時間と睡眠効率を有意に増加させました。CGMで測定した24時間の平均グルコースレベルは、特に真夜中の最低気温後の早期グルコースサージ(28.3±15.0から18.2±9.9 mg / dL)で、そして夕食まで、157.7±22.9から152.3±17.8 mg / dLに著しく減少した。インスリン抵抗性の恒常性モデル評価において、それぞれ4.0±2.8から2.9±1.6への有意な改善。
結論
T2DMを有する対象の不眠症のための食欲抑制治療は、交感神経様調子の変化および/またはインスリン感受性の改善と関連していた、 CGM測定による毎日の血糖コントロールを有意に改善した。したがって、不眠症の改善は、不眠症のT2DM患者における血糖コントロールを改善するための標的となり得る。
前号の記事次の記事問題で
略語
T2DM2型糖尿病CGM連続グルコースモニタリングHbA1c糖化ヘモグロビンA1c脳波脳波DSM-5精神障害の診断と統計マニュアル、第5版PSQIピッツバーグ睡眠品質指数レム急速眼球運動あい無呼吸 – 低呼吸指数HOMA-IRインスリン抵抗性の恒常性モデル評価HRV心拍数の変動CVR-RRR間隔の変動係数SDNNNN(すなわちRR)間隔の標準偏差人事心拍数BPM毎分ビートIQR四分位範囲SD標準偏差AUC曲線下面積BMIボディ・マス・インデックスCPRCペプチド免疫反応性IRI免疫反応性インスリンeGFR推定糸球体濾過率SAS睡眠時無呼吸症候群
キーワード
2型糖尿病不眠症のための治療血糖コントロールインスリン抵抗性夜明け現象自律神経機能
前書き
老化は、2 型糖尿病(T2DM)と不眠症の両方の高い罹患率と関連しています。したがって、T2DM患者の高齢者数の増加は、T2DM患者における不眠症の有病率の増加を伴います[1]。不眠症とDMは互いに悪化させることが示されており、これにより共存率が高くなります[1]、[2] 。これは悪い知見によって支持される睡眠の質は、独立して、より高い罹患率と関連している[3]及び入射[4] 一般集団におけるDMの、およびより高いと糖化ヘモグロビンA1c T2DM患者における(HbA1c値)[5] 、[6]。以前の研究では、自己申告によるアンケートを使用して睡眠の質を推定していました[2]、[3] 。しかしながら、我々の最近の研究は、睡眠の質の正確な推定を提供するために単一チャンネル脳波記録法(EEG)を使用して、より悪い睡眠の質が独立してT2DM患者におけるより高いHbA1cと関連していることを示しました[7] 。これらの以前の研究は断面観察デザインであり、因果関係は睡眠の質と血糖コントロールの間で決定することができませんでした。
短期的な睡眠制限は、代謝および変化誘起されることが報告されている内分泌機能における健常者の中に含む、炭水化物代謝 、[8] 、 [9] 。したがって、睡眠の質を改善するための介入は、T2DM患者の血糖コントロールを改善するかもしれません。したがって、治療標的としての不眠症が血糖コントロールを改善できるかどうかを解明することが重要です。
連続グルコースモニタリング(CGM)により、24時間の血糖変化の正確な評価が可能になり、不眠症を治療する介入が不眠症のT2DM患者における24時間の血糖コントロールを改善できるかどうかを調べることが可能になります[10] 。二重オレキシン受容体拮抗薬であるスボレキサントは、オレキシン系以外の神経系に影響を与えることなく、覚醒を抑制し、睡眠を促進します [11] 。それ故、それは、一般に使用されるベンゾジアゼピンまたは非ベンゾジアゼピン 受容体アゴニストとは異なり、不眠症を選択的に改善する。本研究では、不眠症のT2DM患者において、suvorexantがEEG評価の睡眠の質、CGM評価の血糖コントロール、および交感神経の緊張を改善するかどうかを調べた。
対象と方法
研究デザイン
これは、大阪市立大学病院の糖尿病センターという1施設で行われた7日間の非盲検の単群介入試験でした(図1 )。血糖コントロールに対する食事の影響を最小限に抑えるために、適格な参加者全員が入院した。各被験者の食物摂取量は、理想体重(kg)当たり約28kcalの一定レベルに維持され、カロリーの60%は炭水化物に由来した。被験者全員が不眠症に罹患していたが、入院前に不眠症の投薬歴がある人はいなかった。入院時(0日目)に、順応の ためにCGM装置を各被験者に装着し [12]、介入試験を1日目に開始した[12]、[13] 。1〜3日目に、被験者は不眠症の治療薬を受けませんでした。4〜6日目の午後10時に、被験者が就寝する直前に、1日15mg(65歳以上)または20mg(65歳以下)の用量でスボレキサントを投与されました。日本の処方 7日間の研究期間を通して、DM薬の種類および投与量ならびに毎日のカロリー摂取量は変化しなかった。
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図1。研究プロトコールの概要 0日目に、対象の不眠症をDSM-5およびPSQIに従って評価し、対象をCGMに順応させた。1〜3日目に、被験者は不眠症薬を服用しなかった。4〜6日目に、就寝直前の午後10時に、過剰摂取量(65歳以下および65歳以下の被験者にそれぞれ15または20 mg)を服用しました。3日目と6日目に、被験者はシングルチャンネル EEG 、ポータブルSASモニタリング、および加速度計を使用して測定を受けました。被験体のDM薬物療法および毎日のカロリー摂取量は、研究期間を通して変わらなかった。CGM、連続グルコースモニタリング。DM、真性糖尿病。DSM − 5、精神障害の診断および統計マニュアル、第5版。脳波、脳波。PSQI、ピッツバーグ睡眠品質指数。
科目
日本人被験者T2DMと不眠症(N  = 18は、5人の男性と13人の女性)は、大阪市立大学病院糖尿病センターで2015年3月と2016年3月の間で登録されました。不眠症の診断は、精神障害の診断および統計マニュアル(第5版)(DSM-5)の基準を満たすことに基づいていました[14]。T2DMの診断は、糖尿病の診断および分類に関する専門家委員会の報告[15]で定義されているように、DMの病歴またはDMの基準を満たすことに基づいていた。
被験者の年齢の中央値およびDMの期間はそれぞれ71歳および7歳であった。全員が複数の薬を受けていました。これらには、食事療法単独(n  = 5)およびビグアニド( n  = 6)、スルホニル尿素(n  = 4)、ジペプチジルペプチダーゼ-4阻害剤(n  = 7)、およびα-グルコシダーゼ阻害剤(n  = 3)を含む経口血糖降下薬が含まれる。この試験の少なくとも3ヶ月前に睡眠促進薬およびインスリン療法を受けていた対象は、本試験から除外した。
一晩の絶食後に採血し、そして血液化学を日常的な標準的方法により測定した。HbA1cは、通常の高速液体クロマトグラフィーおよびラテックス凝集 イムノアッセイを使用して決定され、そして結果は、国立グリコヘモグロビン標準化プログラム[16]におけるものと同等の値として表された。
すべての被験者は参加前に書面によるインフォームドコンセントを提供した。本研究は、大阪市立大学大学院医学研究科の施設内倫理委員会(承認番号3063)の承認を得て、ヘルシンキ宣言の原則に基づいて実施されました。
睡眠アーキテクチャの主観評価
睡眠建築は主観的かつ客観的に評価された。主観的評価は睡眠日記[7]、[17] およびピッツバーグ睡眠品質指数(PSQI)によるものであった。1〜6日目に、被験者は就寝前の朝と目覚めての朝に睡眠日記を完成するように促されました。彼らは、彼らが彼らが眠りにつくことを試みた時間(就寝時間)および彼らがその日の間目覚めた時間(覚醒時間)、ならびに彼らが眠りに落ちるのに要した分数(睡眠潜時)を記録することによって彼らの総睡眠時間を記録した。そして、彼らが最初に眠ってから目覚めて過ごした合計時間(睡眠中の覚醒時間)。次に、各夜の総睡眠時間を、就寝時刻から起床時刻までの総時間から睡眠潜時および起床後の起床時刻を引いたものとして計算した [18]。次に、各夜の睡眠効率を、総睡眠時間をベッドで過ごした総時間の割合として計算した。自己申告の総睡眠時間、睡眠潜時、睡眠中の覚醒時間、および睡眠効率の平均値を1〜3日目と4〜6日目の間で比較した(過剰投与後)。
不眠症はまた、我々が以前に記載したように、前日の睡眠の質および量を測定するように設計された18項目の自己申告質問票PSQIによって0日目にも評価された[19]。グローバルスコア> 5は睡眠の質が悪いことを示します[19]。
睡眠構造の客観的評価と無呼吸 – 低呼吸指数
3日目および6日目(観察期間および治療期間の3日目)に、各被験者は、シングルチャンネルEEG(SLEEPSCOPE;SleepWell Co.、Osaka、Japan)を使用して一晩モニタリングを受けた。各夜間記録を30秒の連続した期間に分割し、それらを手動で急速眼球運動(REM)睡眠および非REM睡眠として分類し、さらに明(睡眠 1/2)または深(睡眠3/4)睡眠として分類した。前述 [7]。
同じ夜に、無呼吸-呼吸低下指数(AHI)は、呼吸流量の圧力を測定したポータブルモニタを使用して評価した酸素飽和度と心拍以前に報告されているように、(日本光電社、東京、日本SAS2100)[7]、 [20]。AHIは、睡眠時間あたりの無呼吸および低呼吸の発症数として定義されます [21]、 [22]。
夜明け現象、インスリン抵抗性、および毎日のグルコース変動の測定と分析
毎日のグルコースレベルの変動を評価するために、CGM装置(iPro 2 Professional CGM; Medtronic、Northridge、PA、USA)を用いて1日目から6日目まで各被験者のグルコースレベルを連続的にモニターした。夜明け現象一晩絶食後の早朝の期間中(Δdawn、MG / dL)で、確率的自発グルコース変動は、単に朝食前に観察されたグルコース値から夜間のグルコース天底を減算することにより定量した [23] 。以前に報告されたように[23]、[24]、血糖値が20 mg / dL以上増加した場合、夜明け現象が存在すると考えられた。インスリン抵抗性は、大集団研究で広く使用されている [25]、[26] 、インスリン抵抗性の恒常性モデル評価(HOMA-IR)を使用して評価された。これは、以下の式に従って計算される[27]:HOMA − IR =  空腹時血漿インスリン(μU / L)×空腹時血漿グルコース(nmol / L)/22.5。
自律神経機能の測定と分析
心拍変動性(HRV)を、心臓活動の自律神経系調節の非侵襲的尺度として使用した。これは、以前に記載されているように、加速度計(Activtracer AC-301(ACT); GMS Inc.、東京、日本)を使用して3日目および6日目に測定した [28]。RR間隔の変動係数(CVR-R)およびNN(すなわちRR)間隔の標準偏差(SDNN)は、HRVの臨床使用に関する推奨に従って計算された[29]。SDNNは、HRVの原因となるすべての巡回成分を反映していると考えられています[29]。
統計分析
データは、必要に応じて、数(%)、中央値(四分位範囲; IQR)、または平均値±標準偏差(SD)として表される。不眠症治療前後の値の変化を、対応のあるWilcoxon検定およびFisherの直接検定を使用して統計的に比較した。統計分析は、 Appleコンピュータ上スタットビューVシステム(そろばん概念、バークレー、CA、USA)を用いて行きました。0.05未満のP値を統計的に有意と見なした。
結果
ベースライン臨床変数
18人の被験者のベースラインの臨床的特徴を表1に示す。年齢、DM期間、HbA1c 、および肥満度指数の中央値(IQR)値は、71(46〜81)歳、7(0〜34)歳、7.5%(6.1〜10.0%)、および26.2(19.7〜41.0)でした。 )kg / m2、それぞれ。AHI スコアとPSQI スコアの中央値は、それぞれ8.0(1.0 – 39.4)と7(2 – 15)でした。入院時に不眠症(PSQI> 5)および閉塞性睡眠時無呼吸(AHI ≧5)を示した被験者の数は、それぞれ12/18(67%)および11/18(61%)であった。すべての特性パラメータは、男性と女性の間に有意差はありませんでした。
表1。試験開始時の全患者のベースライン特性。
合計(n = 18) 男性(n = 5) 女性(n = 13) p
年齢(歳) 71(46-81) 62(59〜71) 72(46−81) ns
BMI(kg / m 2) 26.2(19.7〜41.0) 26.3(22.4 – 36.6) 26.1(19.7 – 41.0) ns
喫煙状況(現在/過去/なし) 4/2/12 4/1/0 0/1/12 ns
アルコール摂取量(はい/いいえ) 6/12 3/2 3/10 ns
DM期間(年) 7(0〜34) 5(0〜34) 9(0〜20) ns
糖尿病性ニューロパチー、n(%) 7(38.9) 2(40.0) 5(38.5) ns
HbA1c(%) 7.5(6.1〜10.0) 7.3(6.5〜8.7) 7.5(6.1〜10.0) ns
空腹時CPR(ng / mL) 2.6(1.6〜4.8) 3.2(1.8〜3.7) 2.3(1.6〜4.8) ns
空腹時IRI(μU/ mL) 8.6(3.8〜34.0) 7.9(5.8 – 34.0) 8.6(3.8〜26.2) ns
HOMA-IR 4.0±2.8 4.2±3.4 4.0±2.7 ns
eGFR(mL / min / 1.73 m 2) 70.1(49.9 – 118.1) 84.1(49.9〜118.1) 69.7(50.8 – 96.3) ns
尿中タンパク質( – /±/ + / 2 + / 3 +) 12/5/0/1/0 2/3/0/0/0 10/2/0/1/0 ns
AHI(/時) 8.0(1.0 – 39.4) 3.3(1.0〜39.4) 8.6(1.8〜39.0) ns
PSQI 7(2〜15) 8(5〜12) 7(2〜15) ns
データは平均値±SDまたはn(%)として表され、中央値(範囲)は、偏った分布を有する変数について示されている。
そしてデータはMann-Whitney U検定またはFisher’s exact test によって分析されます。
BMI、ボディマスインデックス  =体重(キログラム)/ [身長(メートル)] 2 。DM、真性糖尿病。HbA1c、糖化ヘモグロビンA1c。CPR、C-ペプチド免疫反応性。IRI、免疫反応性インスリン。HOMA-IR、インスリン抵抗性の恒常性モデル評価。eGFR、推定糸球体濾過率。AHI、無 呼吸低呼吸指数。PSQI、ピッツバーグ睡眠品質指標。n、s、有意ではありません。SD、標準偏差。
睡眠構造と自律神経系活動の変化
表2および図2は、不眠症に対するスボレキサントによる治療の前後の、3日目および6日目に測定された睡眠構造および自律神経機能の変化を示す。睡眠日誌データは  、スボレキサントで治療した後、平均総睡眠時間が360分から410分(p  = 0.028)、および睡眠効率の中央値が77.6%から88.0%(p = 0.044)に有意に増加したことを明らかにした。しかしながら、睡眠潜時および睡眠中の覚醒時間は有意には変化しなかった。脳波データはスボレキサントによる処置が有意360.0分(へ340.3からメジアン総睡眠時間を増加させたことが明らかになったP  72.8から96.5分(に、両方のREM睡眠時間の増加と共に、= 0.012)、P  = 0.011)、および非REM睡眠260.3〜272.0分(p  = 0.049)。その結果、中央値の睡眠効率は73.8%から78.7%へと有意に増加した(p  = 0.041)。しかし、中程度の睡眠潜時および睡眠中の覚醒は、過剰摂取治療後も変化しなかった。
表2。不眠症治療前後の睡眠日記、シングルチャンネルEEG 、ポータブルモニター、加速度センサーのパラメータの変更。
治療前 治療後 p
睡眠日記
総睡眠時間(分) 360(260〜540) 410(320〜480) 0.028 *
睡眠潜時(分) 50(0〜180) 30(0〜160) 0.244
睡眠中の覚醒時間(分) 30(0〜150) 20(0〜80) 0.254
睡眠効率(%) 77.6(52.2 – 93.3) 88.0(59.1〜100.0) 0.044 *
シングルチャンネル脳波
総睡眠時間(分) 340.3(248.0〜401.5) 360.0(291.0〜457.5) 0.012 *
睡眠潜時(分) 27.5(11.0〜151.5) 43.5(6.0〜133.5) 0.814
睡眠中の覚醒時間(分) 58.0(2.0 – 121.0) 41.5(9.0〜154.5) 0.388
レム睡眠時間(分) 72.8(34.5-132.5) 96.5(31.0〜143.0) 0.011 *
ノンレム睡眠時間(分) 260.3(170.5-332.5) 272.0(225.5〜346.0) 0.049 *
睡眠効率(%) 73.8(54.1 – 89.5) 78.7(59.1 – 92.6) 0.041 *
ポータブルモニター
AHI(/時) 8.0(1.0 – 39.4) 10.6(1.2〜38.6) 0.981
加速度計
SDNN(ミリ秒) 109.5(59.1 – 182.1) 113.2(65.8 – 163.0) 0.044 *
CVR-R(%) 11.9(7.2〜19.9) 13.6(6.4〜19.8) 0.059
HR(bpm) 71.0(55.4 – 85.0) 70.8(55.0 – 81.7) 0.164
データは、観察期間および治療期間の各3日間についてT2DMを有する18人の対象の中央値(範囲)として表される。そしてデータは対応のあるWilcoxon検定によって分析される。*p  <0.05。
脳波、脳波。レム、急速な眼球運動。AHI、無 呼吸低呼吸指数。SDNN、NN(すなわちRR)間隔の標準偏差。CVR-R、RR間隔の変動係数。ミリ秒、ミリ秒。HR、心拍数; bpm、毎分のビート。T2DM、2型真性糖尿病。
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図2。T2DMと不眠症の18人の被験者における不眠症治療前後のEEG評価睡眠の質と自律神経系機能の比較 レボキサントでの治療  は、レム睡眠時間(p  = 0.011)と非レム睡眠時間(p  = 0.049)の両方の増加と共に中央総睡眠時間( p = 0.012)を有意に増加させた。その結果、中央値の睡眠効率は有意に増加した(p  = 0.041)。同様に、中央SDNNは有意に増加し(p  = 0.044)、中央CVR-Rは増加する傾向を示した(p  = 0.059)。*  治療前と治療後の比較でp <0.05(ウィルコクソンの符号付き順位検定)。脳波、脳波。T2DM、2型糖尿病。レム、急速な眼球運動。SDNN、NN(RR)間隔の標準偏差。CVR-R、RR間隔の変動係数。 スボレキサントによる治療後、SDNN中央値は109.5から113.2 msまで有意に増加し(p  = 0.044)、CVR-R中央値は11.9%から13.6%まで増加する傾向を示したが、これは統計的有意性には達しなかった(p  = 0.059)。 )中央値の心拍数は、71.0から70.8 bpm(p  = 0.164)までそれほど大きくは変化しませんでした。AHIに大きな変化はありませんでした。 日々のグルコース変動と血糖パラメーターの変化 図3は、スボレキサントによる治療の3日前(1〜3日目)および3日後(4〜6日目)の全被験者にわたる平均24時間グルコースレベルを示し、分析されたCGMデータを表3に示す。1、2、および3日目の間、または4、5、および6日目の間で、平均グルコースレベルに有意差はなかった(データは示さず)。 高解像度画像をダウンロードする(155KB)フルサイズの画像をダウンロード 図3。不眠症治療前後の CGM測定グルコースレベル。スボレキサントによる治療後、18人の被験者の平均グルコースレベルは朝食前に減少し、この減少は夕食の直前まで維持された。CGM、連続グルコースモニタリング。 表3。不眠症治療前後のCGMおよびHOMA ‐ IRにより推定されたパラメータの変化 CGM測定血糖値 治療前 治療後 p 24時間平均グルコース濃度(mg / dL) 157.7±22.9 152.3±17.8 0.010 * 24時間にわたるSD(mg / dL) 32.8±9.9 28.9±9.5 0.015 * 夜間最低気温(mg / dL) 118.1±22.4 122.1±19.8 0.306 朝食前の時間(mg / dL) 146.9±28.6 139.9±19.4 0.028 * 夜明け現象の大きさ(mg / dL) 28.3±15.0 18.2±9.9 0.002 * 夜明け現象(≧20 mg / dL)、n(%) 14(78) 8(44) 0.086 血糖変動性に対するAUC AUC(0000〜2400)(mg / dL・分) 227001±32883 219554±25674 0.047 * AUC(0000-0800)(mg / dL・分) 64212±11223 63477±8191 0.353 AUC(0800〜1200)(mg / dL・分) 42961±7241 40306±5750 0.025 * AUC(1200〜1800)(mg / dL・分) 60048±10733 55451±6594 0.018 * AUC(1800〜2400)(mg / dL・分) 61621±9127 59472±8221 0.184 HOMA-IR 4.0±2.8 2.9±1.6 0.044 * データは、観察期間および治療期間の各3日間についてT2DMを有する18人の対象の平均±SDとして表される。そしてデータは、フィッシャーの正確確率検定によって分析された夜明け現象の存在を除いて、対応のあるウィルコクソン検定によって分析される。*p <0.05。 CGM、連続グルコースモニタリング。HOMA-IR、インスリン抵抗性の恒常性モデル評価。AUC、曲線下面積。SD、標準偏差。T2DM、2型真性糖尿病。 図3の24時間グルコース曲線の視覚的比較は、スボレキサントによる治療が、真夜中から夕方の夕食までの期間にわたって平均グルコースレベルの低下をもたらし、この期間中のグルコース変動のより狭い範囲を伴うことを示唆する。治療後、24時間の平均グルコースレベルおよび朝食前のグルコースレベルは、それぞれ157.7から152.3 mg / dL(p  = 0.010)および146.9から139.9 mg / dL(p  = 0.028)に有意に減少した。変動量を反映する24時間グルコースレベルのSDも32.8から28.9 mg / dLへと有意に減少した(p  = 0.015)。スボレキサントによる治療による血糖コントロールの改善は、227001から219554mg / dL・minへの24時間グルコースレベル曲線(AUC)下の面積の有意な減少によって確認された(p  = 0.047)。08:00〜12:00および12:00〜18:00の期間のAUCも大幅に減少しましたが、18:00〜24:00および00:00〜08:00のAUCも減少しませんでした。 夜の最低点から朝食直前までのグルコースレベルの上昇の平均値(夜明け現象)は、スボレキサントでの治療後28.3から18.2 mg / dLへと有意に減少しました(p  = 0.002)(図4 )。治療前に、14人の被験者(78%)が夜明け現象に対して陽性であった(20mg / dL超の上昇)。これは治療後に8人の被験者(44%)に減少した(図4)。HOMA − IR値は、治療後に4.0から2.9に有意に減少した(p  = 0.044)。(表3) 高解像度画像をダウンロードする(122KB)フルサイズの画像をダウンロード 図4。18人の被験者における不眠症治療前後の夜明け現象の比較 夜明け現象の平均値は、不眠症治療後に有意に減少した(* p  = 0.002; Wilcoxonの符号付き順位検定)。最初に陽性の夜明け現象(朝のグルコース上昇> 20mg / dL)を示した14人の被験体のうち、8人のみが不眠症治療後に陽性のままであった。 討論 この研究は、スボレキサントによる不眠症の治療が、T2DMおよび不眠症の被験者における睡眠の質と血糖コントロールの両方を改善することを証明した。被験者の自律神経機能のHRV評価は、血糖コントロールの改善が、スボレキサントによる交感神経刺激活性の低下によって影響を受ける可能性があることを示唆していた。二重オレキシン受容体拮抗薬であるスボレキサントは、ベンゾジアゼピンや非ベンゾジアゼピン受容体作動薬とは異なり、オレキシン系以外の神経系に影響を与えることなく覚醒を抑制し睡眠を促進することが知られています 11 。これは、それ自体でスボレキサントを用いて睡眠の質を改善することが、おそらく部分的には交感神経活動の改善に起因して、不眠症を患っているT2DMを有する対象において血糖コントロールを改善し得ることを強く示唆した。 この研究では、スボレキサントによる治療は、24時間の血糖コントロールにおいて有意な改善をもたらし、有意にグルコースレベルの変動を減少させました。注目すべきことに、血糖コントロールは、真夜中から朝食直前(夜明け現象)までの間、および朝食と夕食の間に特に改善された。 夜明け現象は、血清エピネフリンとの自然上昇によって引き起こされるノルエピネフリン、ならびに増加コルチゾール覚醒状態に睡眠からの遷移に関連付けられています。成長ホルモンに加えて交感神経系の活動の夜間の増加が、1型糖尿病患者の夜明け現象の発症に重要である可能性があることが以前に報告されています [30]。この研究では、SDNNとCVR-Rの増加は、スボレキサント治療が交感神経活動を抑制し、睡眠の質を改善することを示唆しました。以前に報告された一連の事象に基づいて[7]、交感神経活動を抑制し、それによって夜明け現象を改善したのは、スボレキサントによる睡眠の質の改善であった可能性があります。 交感神経活動の増加は、T2DM患者におけるインスリン抵抗性の増加と関連しているため[31] 、HOMA-IRの減少によって示されるように、スボレキサント治療によるインスリン抵抗性の減少は、交感神経の抑制によって説明できる可能性があるアクティビティ。因果関係を決定することはできなかったが、我々は以前にEEG によって推定された貧弱な睡眠の質が貧弱な血糖コントロールとT2DMの対象における増加したインスリン抵抗性と関連した横断研究を報告しました [7] 。しかしながら、本研究で観察された一連の事象と合わせて考えると、これらの知見は、T2DM患者における不眠症が交感神経活動を増大させ、それによってインスリン抵抗性を増大させることによって血糖コントロールを損なう可能性があることを示唆する。したがって、不眠症に取り組むことは、不眠症のT2DM患者における血糖管理を改善するための明確な目標となり得る。 血清コルチゾールの深夜急増は、夜明け現象を引き起こす可能性があります[32] 。慢性的な不眠症の患者では、日中の血清コルチゾール値が総睡眠時間と逆相関していることや[33] 、不眠症の有病率が高いT2DM患者は視床下部 – 下垂体 – 副腎軸活性のアップレギュレーションを示したことも報告されている[34]。したがって、不眠症に対するスボレキサント治療はT2DM患者の血糖コントロールを改善する可能性がありますが、我々は、午前8:00と一晩の尿中遊離コルチゾールの血清コルチゾールが不眠症治療後に有意に変化しなかったことを観察しました(データは示さず)。 オレキシン受容体拮抗薬であるスボレキサントは、睡眠の質に対する効果がベンゾジアゼピンおよび非ベンゾジアゼピン受容体アゴニストよりも選択的であるため、本研究の睡眠促進薬として選択された[35] 。正常なC57BL / 6マウスにおいて、スボレキサントがレム睡眠とノンレム睡眠の両方を促進することが報告されています[36]、[37]。毎日、オレキシン系は覚醒期間中に活性化され、睡眠期間中に不活性化される[38] 。食物摂取および交感神経主導の肝グルコース産生 に対するオレキシンの刺激効果[39]、[40]のために、オレキシン系の不眠症誘発活性化はグルコース恒常性 の調節を損なう可能性がある [41]。しかしながら、本研究では7日間の研究期間全体を通して被験者の食物摂取量を一定に保ったため、血糖コントロールの改善は食欲抑制剤投与後の食物摂取量の減少の結果であると考えることができます[42] 。さらに、グルコース代謝に影響を与える可能性のある薬物療法を変更しませんでした。登録された18人の患者のうち、7、6、4、および3人の患者は、それぞれジペプチジルペプチダーゼ-4阻害剤、ビグアナイド、スルホニル尿素、およびα-グルコシダーゼ阻害剤を服用しています。各抗糖尿病薬の有無で血糖コントロールの改善に有意な変化は見られず、これらの血糖降下作用を増強するための抗糖尿病薬とのスボレキサントの相互作用は否定された。 基礎交感神経緊張はT​​2DM患者で異常に増加する[43] 。徐波睡眠の減少に伴う睡眠障害は夜間のカテコールアミンレベルを上昇させる可能性があることが報告されており[44] 、これはスボレキサントが交感神経の緊張を改善することを示唆している(本研究におけるSDNNおよびCVR-Rの減少により支持される)。吻側延髄腹 外側野において交感神経活動を中枢的に抑制することが可能であるが[45] 、糖尿病のdb / dbマウスにおいて 交感神経活動を抑制するのに長い時間がかかることが示されている[46]。 この研究にはいくつかの制限がありました。まず、サンプル数が少なく、すべての被験者が民族的に日本人でした。第二に、研究は病院環境で行われましたが、CGMは理想的には日常生活の中で自宅で行われます。しかしながら、入院およびCGM測定値が睡眠構造に与える影響を最小限にするために、被験者は研究開始の1日前にCGMを実施することによって順応させた。さらに、本研究では研究期間中カロリー摂取量とその時定数を維持するために入院が必要であった。 この試験の長所は、試験期間を通しての毎日のカロリー摂取量の一貫性、および睡眠アーキテクチャの改善の客観的確認後の血糖コントロールに対するスボレキサントの効果の評価およびそれぞれEEGおよび加速度計を用いた交感神経緊張の評価を含む。 結論 結論として、この研究は、早朝のグルコースレベルの急上昇を減衰させ、次に夕食までこの減少したレベルを維持することによって、T2DMを有する対象の不眠症に対するスボレキサント治療が、血糖コントロールを改善し得ることを実証した。血糖コントロールに対するスボレキサントの直接的な効果は完全には無視できないが、改善された血糖コントロールはそれ自体による不眠症の改善、弱毒化交感神経緊張、および/またはインスリン感受性の改善によって説明できることが示唆された。したがって、この研究は、不眠症の改善が、不眠症を有するT2DM患者における血糖コントロールを改善するための標的であり得るという可能性を提起した。 了承 宣言されるべきこの原稿への承認はありません。 資金調達 この研究は、公共、商業、または非営利の各セクターの資金提供機関から特別な助成を受けていません。 付録A 。補足データ 以下は、この記事の補足資料です。 この記事の研究データ 利用できないデータ/ 要求に応じてデータが利用可能になります 研究データについて 参考文献 [1] RP Skomro 、S. ルートヴィヒ、E. 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