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概要
目的
現在の研究の目的は、関節内神経成長因子(NGF)、変形性関節症性疼痛の一因となる炎症性メディエータが、損傷誘発性椎間関節痛およびその付随する脊髄神経細胞の発生または維持に必要かつ十分かどうかを定義することです。興奮亢進。
方法
雄のホルツマンラットに痛みを伴う頸椎椎間関節延長術(FJD)または偽手術を施行した。機械的痛覚過敏を前肢で評価し、NGF発現をC6 / C7椎間関節で定量した。関節内NGFを遮断し、椎間関節痛および脊髄神経興奮性亢進の開始および/または維持に対するその寄与を試験するために、抗NGF抗体を追加のラットに関節内NGFを遮断し、関節内伸展または偽手術の直後または直後に関節内投与した。NGFを単独でこれらの行動および神経応答を誘導するのに十分であるかどうかを決定するために、NGFを別々のラットの両側のC6 / C7椎間関節に注射した。
結果
NGF発現は、その関節の機械的損傷後の行動感受性と関連して頸椎関節関節において増加する。関節伸延直後の抗NGFの関節内適用は、損傷誘発疼痛および脊髄ニューロンの興奮性亢進の両方の発症を予防する。それにもかかわらず、疼痛が発症した後に適用される関節内抗NGFは、行動または神経過興奮性のいずれも減弱させない。ナイーブラットの小面に投与された関節内NGFもまた、行動過敏症および脊髄神経過興奮性を誘発する。
結論
知見は、椎間関節内のNGFが損傷誘発性関節痛の発症に寄与することを実証している。関節におけるNGFシグナル伝達の局所的遮断は、関節痛のための潜在的な治療を提供し得る。
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キーワード
NGF椎間関節疼痛外傷神経過興奮性
前書き
関節痛および首/背中の痛みは、慢性疼痛の最も一般的な種類です1。関節ジョイントは関節の炎症の間に増加mechanosensitivityを示し、関節荷重によって活性化することができる神経支配繊維2、3、4。関節の炎症はまた、脊髄内のニューロンを感作し、隣接する非炎症組織含むように受容野を展開4、5 で脊髄神経感作を支持する、関節の痛みを。しかしながら、脊髄ニューロンが感作されて関節媒介疼痛を誘発する局所的な関節機構は定義されていない。
脊椎椎間関節は頸部損傷6からの痛みの最も一般的な原因です。ファセットの非生理的な負荷が起動する侵害受容器を、そのカプセルに、脊髄ニューロンの興奮を誘発し、痛み生産3、7、8、9 。NSAIDによる関節内治療は、実験的な椎間外傷後の疼痛を軽減し、脊髄星状細胞活性化10を減少させ、炎症が負荷誘発性椎間関節痛に関与していることを示唆している。神経炎症反応も変形性関節症による関節痛の一因となります。炎症性サイトカインや関節炎モデルにおける脊髄神経の過剰興奮の増加11、12。同様の炎症性および神経応答が、関節炎誘発性および損傷誘発性関節痛の両方に関連付けられているので、5、8、9、10、12、13、共通メカニズムは、両方の症候群に寄与し得ます。その考えを示唆する証拠にもかかわらず、椎間関節痛に至る局所的な分子メカニズムは不明である。
神経成長因子(NGF)は、成人の感覚ニューロンを感作し、炎症組織を増加させます 14。末梢組織へのNGFの注入は、動物モデルおよびヒトにおける機械的刺激に対する感受性誘導する 15、 16 。抗NGF抗体治療は、炎症や痛みからの軽減、神経損傷をラットモデルでは17、 18、および全身抗NGFは、変形性関節症の関節の痛み軽減 19の関節の痛みにNGFの役割を支持します、。NGFとその高親和性受容体であるtrkA、骨関節炎、関節および変性ファセットにおいて同定されている11、 20、 21、 22。関節内NGFが変性性関節痛に寄与すると研究がまとめて示唆しているが、損傷誘発性椎間関節痛に対するその寄与は知られていない。
我々は、痛みを伴うファセットのラットモデル開発した関節損傷における炎症性サイトカインおよびプロスタグランジンE、2(PGE 2痛みに関連して)増加し、そしてここで関節内のNSAIDの投与は、疼痛緩和8、10、23、24。これらの調査結果は、損傷誘発関節痛に関与することが、ローカルまたは広範囲のいずれかの炎症を示唆しているため、およびNGFは、臨床的および実験的に痛みを伴う炎症を起こしたと関節炎の関節においてアップレギュレートされているため11、20、25、26、27例えば、関節内NGFは、傷害によって誘発される椎間関節痛の発生および/または維持に寄与すると仮定されている。この研究は、NGFが関節痛を引き起こす局所的な媒介物質であるかどうかを決定するために、椎間関節におけるNGFの発現を定量化する。これらの知見に基づいて、椎間関節損傷後の関節内NGFシグナル伝達を遮断し、ナイーブラットの椎間関節に外因性NGFを関節内適用する補足研究を行い、NGFが椎間関節痛の発生および維持に必要かつ十分かどうかを決定した。そして関連する脊髄神経興奮性。
方法
すべての手順はペンシルバニア大学IACUCによって承認され、IASPの研究および倫理的問題のための委員会の指針の下で行われた28。(1)疼痛性損傷後の椎間関節におけるNGF発現を特徴付ける、(2)損傷誘発性椎間関節痛および脊髄神経興奮性亢進に対する関節内NGFの寄与を定義する、および(3)内頸部神経過敏性を確認するための補足研究を行った。 – 関節NGF単独は、疼痛および脊髄神経興奮性亢進を誘発するのに十分である。ラットを12時間の明/暗サイクルで二重に飼育した。全ての研究において、ラットは外科手術の前に無作為に群に割り当てられたまたは行動評価。偏りを排除するために、複数のグループを同時に評価し、すべての定量分析をグループの識別なしに実施した。
椎間関節伸延(FJD)と痛みの評価
外科的処置は、吸入イソフルラン麻酔下でオスのホルツマンラット(体重398±31g)を用いて行った(4%の誘導; 2.5%の維持)。痛いFJDは、以前に記載されている 23、24 。C5 − T1椎弓板および椎間関節を露出させ、傍脊椎筋組織を取り除いた。C 5 -T 1からの棘間靭帯を切除し、そしてカスタマイズされた装填装置を、C 6 椎骨を吻側に移動させそしてC 7を固定状態に保持することにより両側のC 6 / C 7椎間関節を横切る対称伸延を適用した。別の対照ラットでは、偽手術は、関節をそらすことなく装置を取り付けることを含んでいた。創傷をポリエステル縫合糸で閉じた。外科用ステープルおよびラットを室内空気中で回収し、各ラットの試験終点まで体重増加を定期的にモニターした。
前足機械的引っ込め閾値は、通常の方法を用いて定量した29、30および午前8時と正午の間で行われます。昇順の一連のフォンフレイフィラメント(Stoelting; Wood Dale、IL)を各ラットの前足に適用した。強調的な持ち上げを誘発する2本の連続したフィラメントのうちの低い方が、その足のための閾値として採用された。両側の反応を平均して、各日の各ラットの離脱閾値を得た。ベースライン反応を確立するための外科的処置の前、ならびに組織採取時または電気生理学的実験時まで、閾値を定量した。
痛みを伴うFJD後の関節内NGFの特徴付け
損傷の1日後のラットの群からの莢膜靭帯および滑膜を含む椎間関節軟組織におけるNGF発現を、ウエスタンブロット を用いて定量した(FJDn = 5;偽n= 5)(表I)。行動評価の後、ラットに過剰量のペントバルビタールナトリウム(65mg / kg)を与え、そしてリン酸緩衝食塩水(PBS)で経心的に灌流した。組織を両側のC6 / C7椎間関節から採取し、RIPA Lysis Buffer System(Santa Cruz Biotechnology; Santa Cruz、CA)を用いてタンパク質を抽出した。タンパク質を調製し、分離し、そしてImmobilon-FL トランスファーメンブレンにトランスファーした。(Millipore; Billerica、MA)、以前に記載されたように31。膜を0.1%Tween - 20Tris緩衝食塩水(TBS)中の5%脱脂粉乳で1時間ブロックし、ウサギ抗NGF抗体(1:200; Santa Cruz Biotechnology)と共に4℃で一晩インキュベートした。次に膜を0.1%Tween - 20 TBSで3回洗浄し、ヤギ抗ウサギIRDye 800CW二次抗体(1:15,000; LI - COR; Lincoln、NE)と共に室温で2時間インキュベートした。膜をOdyssey Infrared Imaging System(LI-COR)を用いて画像化し、次いで剥離し、マウス抗β-チューブリン一次(1:2000; Covance; Princeton、NJ)およびヤギ抗マウスIRDyeを用いてβ-チューブリンについて再探索した。 680LT二次(0.02%SDSを含む1:15,000; LI − COR)抗体。NGF(27kDa)およびβ-チューブリン(50kDa)の定量分析は、Image Studio Liteソフトウェア(バージョン3.1; LI - COR)を用いて行った。各サンプルについて、NGF発現をβ-チューブリンに対して正規化した。
表I。各実験群のラット数および実験結果
調査 グループ 試験終了点(日) ラット/グループ 実験結果
NGFの
特徴 FJD 1 8 前足引っ込め閾値
NGFレベル(ウェスタンブロット; IHC)
偽物 8
関節内
抗NGF
注射 偽物+車両 7 5 前肢離脱閾値
誘発脊髄ニューロン発火
偽+抗NGF 5
FJD +抗NGF 6
FJD +車両 5
FJD +抗NGFD1 8
偽物+車両 1 5 前肢離脱閾値
誘発脊髄ニューロン発火
FJD +抗NGF 5
FJD +車両 5
関節内
NGF注射 NGF 7 6 前足の撤退しきい値
車両 3
NGF 1 7 前肢離脱閾値
誘発脊髄ニューロン発火
車両 6
IHC:免疫組織化学。ビヒクル:ビヒクル対照ウサギIgG。抗NGFD1:傷害後1日目に適用された抗NGF。ビヒクル:滅菌リン酸緩衝食塩水のビヒクル。
免疫組織化学 を用いて 、1日目(FJDn= 3;偽n= 3)の追加のラットの椎間関節においてもNGF発現を評価した(表I)。C4-T2棘を回収し、PBS 中の4%パラホルムアルデヒド中で後固定し、PBS中の30%スクロースに7日間移し、そしてPBS中の10%エチレンジアミン四酢酸中で3週間脱灰した。C6 / C7脊髄レベルは、Tissue-Tek OCTコンパウンド(Sakura Finetek; Torrance、CA)に埋め込んだ。両側椎間関節を前頭面で切断し(16μm)、スライド上に解凍マウントし、そして以前に記載されたようにNGFについて標識した32。内因性ペルオキシダーゼ活性クエンチし、切片をDeCal Antigen Retrieval(BioGenex; Fremont、CA)溶液中で30分間インキュベートした。スライドを洗浄し、正常ウマ血清(Vector; Burlingame、CA)でブロックし、ウサギ抗NGF(1:250; Santa Cruz Biotechnology)抗体中で4℃で一晩インキュベートした。次いで切片をビオチン化ウマ抗ウサギ二次抗体(1:1000; Vector)と共に30分間インキュベートし、3,3-ジアミノベンジジン(Vector)で発色させた。一次抗体とインキュベートしなかった追加の組織切片を陰性対照として含めた。
損傷誘発性疼痛および神経興奮性亢進に対する関節内NGFの寄与
関節内NGFが傷害誘発性関節痛の発生および/または維持に寄与するかどうかを決定するために、傷害時または傷害の1日後のいずれかに抗NGF抗体を用いてNGFシグナリングを関節において遮断した。別々の群のラットに上記のようにFJDまたは偽手術を行い、市販のウサギポリクローナル抗NGF 抗体(IgG画分)(Millipore#AB1526SP; Billerica、MA)または対照ウサギIgG(Millipore)のいずれかの関節内注射を受けた。 ;ビレリカ、マサチューセッツ州)C6 / C7椎間関節、慣習的な方法を使用して30。FJDの直後に、ラットの群に、5μLのPBS中の抗NGF抗体(FJD +抗NGF)または対照IgG(FJD +ビヒクル)のいずれかの両側10μg関節内注射を投与した。炎症性疼痛のラットモデル33。別の群のラットでは、抗NGFをFJD後1日目に両側椎間関節に注射した(FJD +抗NGFD1)。1日目の行動試験の後、それらのラットを再麻酔し、両側のC6 / C7椎間関節を再曝露し、そして5μLのPBS中の10μgの抗NGFを関節内注射した。別々のラットに、偽手術の直後に抗NGF抗体(偽+抗NGF)または対照IgG(偽+ビヒクル)の両側関節内注射を施した。このモデルでの以前の研究は、損傷誘発行動を検出するように十分4-6ラットのグループの大きさを示してい過敏症の脊髄ニューロンから発射誘発増加7、10。それ自体、5匹または6匹のラットの群サイズを利用し、8匹のラットをFJD +抗NGFD1群に使用した(表I)。
研究における各群の指定された終点に従って、1、3、5、および7日目にベースラインおよび術後の反応を評価するために、前足の機械的離脱閾値を上記のようにすべてのラットにおいて測定した。ラット(FJD +のVEHは、1日目に、脊髄電気生理学的記録のために調製したN = 5; FJD +抗NGF N = 5;偽+ VEH N = 5)または7日目(FJD +のVEH N = 5; FJD +抗NGF N = 6;偽手術+ VEH N = 5;偽+抗NGF N = 5; FJD +抗NGFD1 N = 8)行動試験後(表I)7。ラットをペントバルビタールナトリウム(45 mg / kg、腹腔内)で麻酔し、麻酔を補助用量(5〜10 mg / kg、腹腔内)で維持した。中部頸部気管を露出させ、カニューレ挿入し、そして換気した(CWE Inc.; Ardmore、PA)。ラットを定位固定フレームに載せた。C6-C8脊髄を露出させ、37℃の鉱油に浸した。炉心温度は35〜37℃に維持した。
細胞外電位を用いC6-C7脊髄に記録されたタングステン電極を主にワイドダイナミックレンジ(WDR)ニューロンである背角の深い薄層(III-VI)に下げ7、9、34マイクロポジショナーを使用して、。信号は、増幅、濾過し、25 kHzでサンプリングした29。前足からの入力を有する感覚ニューロンは、前足の足底表面を磨くことによって同定された。軽いブラシ(10秒間かけた)、一連の無害で有害なvon Freyフィラメント(1.4g、4g、10g、26g)からなる刺激列。 1秒間の回復、および有害なピンチ(10秒間適用)を足に適用した。刺激列車を30秒間隔で適用した。
Spike2(CED; Cambridge、UK)を用いて記録をスパイクソートした。誘発刺激は、ブラシ刺激とピンチ刺激の両方について、連続的な10秒間の刺激期間にわたって合計された。ピンチ刺激中に誘発されたスパイクは、低しきい値の機械受容(LTM)またはWDR 9として神経細胞を分類するために使用されていました。5回目の適用後1秒までにフォンフレイフィラメントの最初の適用から誘発されたスパイクの数を合計した。各フィラメントについて、ベースライン発射は、その最初の適用の前のスパイクの数を1秒で数えることによって定量化し、総スパイク数から差し引いた。
関節内NGF後の行動および神経反応評価
関節内NGF単独で行動感受性および脊髄神経興奮性亢進を誘発するのに十分であるかどうかを決定するために、5μLの滅菌PBS(NGF)中の3μgのラットβ- NGF(R&D Systems;ミネソタ州ミネアポリス)を投与した。送達ビヒクル単独(ビヒクル)を両側のC6 / C7椎間関節に関節内注射した。この用量は、関節内NGFを1μg、3μg、6μg、または10μgで別々の群に投与した初回用量反応試験から選択された。3μgの投与量は注射後に行動反応を引き出すために最低であり、従って本研究に適用された。機械的刺激に対する前足の引っ込め閾値を測定して、ベースライン応答を確立し、そして注射後1、3、5、および7日目にもした(表I)。)これらの行動研究に基づいて、追加の別々の群を1日間追跡し(NGFn = 7;ビヒクルn = 6)、そして1日目の行動試験後に脊髄電気生理学的記録用に準備した(表I)。脊髄ニューロンからの誘発スパイクを上記のように定量した。
統計分析
統計分析は、JMP Pro v10.0.2(SAS Institute Inc.; Cary、NC)を用いて行った。T FJDとシャム群間のウェスタンブロットを介して定量NGFレベルを比較検定。実験単位として単一の動物を用いて、群と時間を因子とする二方向反復測定ANOVAと事後TukeyのHSD検定を用いて前足引っ込め閾値を群間で比較した。電気生理学的研究のために、各刺激について誘発されたスパイクの平均数を、群と刺激を因子​​とする二元入れ子ANOVAを用いて群間で比較した。ピアソンのカイ2乗検定を使用して、WDRニューロンの比率の違いを比較しました。実験単位は単一のニューロンであった。
結果
FJDは、ベースライン時よりも1日目の方が有意に低い機械的禁断閾値を誘発し(P <0.001)、これも1日目の偽よりも低い(P <0.001)[ 図1(A) ]。偽グループの閾値はベースラインから変化していない[ 図1(A) ]。C6 / C7ファセットにおけるNGF発現は、偽と比較してFJD後に有意に大きい(P = 0.031)[図1(B)および(C)]。C6 / C7椎間関節におけるNGFの免疫組織化学的標識は、偽造後よりもFJD後に[図1(D)]NGF発現がより顕著であることを確認する[図1(E)]。 高解像度画像をダウンロードする(800KB)フルサイズの画像をダウンロード 図1。関節におけるNGF発現の増加と関連したFJD誘発疼痛。(A)FJDは、ベースライン(#P <0.001)および偽手術(*P <0.001)と比較して、1日目の前肢引っ込め閾値を機械的刺激にまで低下させた。(B)代表的なウエスタンブロットは、関節組織におけるNGF(上)およびβ-チューブリン(下)の発現を示す。(C)FJDは、 1日目の偽のレベルを超えて関節組織のNGFを有意に増加させた(* P = 0.031)。NGFに対する免疫標識は、莢膜靭帯を含む関節周囲の軟組織(実線矢印)で増加した。FJD後の1日目(D)は偽物(E)での標識と比較した。(D)におけるスケールバーは50μmであり、(D)および(E)に適用される。(D)および(E)における増幅された挿入箱は幅50μmである。CL:水晶体靭帯。F:上椎骨の下小面。M:筋肉(破線の矢印) 損傷後の行動と一致して、機械的離脱閾値は、ビヒクルIgGの関節内注射によるFJDの1日後のベースラインから減少し(FJD + vehicle)、7日目まで維持される(P <0.001)[ 図2(A)]。回収閾値は、偽手術後のベースラインから変化しない(偽+ビヒクルまたは偽+抗NGF)[図2(A)]。損傷時の関節内抗NGF(FJD +抗NGF)は、機械的感受性の発達を抑制し、偽+ビヒクルおよび偽+抗NGFに匹敵し、かつFJD +ビヒクルよりも大きいベースラインレベルで機械的禁断閾値を維持する(P < 0.015)離脱閾値[ 図2(A) ]。 高解像度画像をダウンロード(873KB)フルサイズの画像をダウンロード 図2。FJD直後の関節内抗NGFは、FJD誘発疼痛および脊髄神経興奮性亢進の発症を予防した。(A)前肢の機械的離脱閾値は、常にFJD +ビヒクルのベースラインから有意に減少し(P <0.001)、FJD +抗NGF、偽+ビヒクル、または偽+ビヒクルにおいてはいつでもベースラインから変化はなかった。 NGFグループ 離脱閾値は、FJD +抗NGF(* P <0.015)、偽+ Veh(#P <0.001)、および偽+抗NGF(‡ P)と比較して、FJD + vehicleで減少した。 終日<0.001)。(B)7日目に、10 gおよび26 gのvon Freyフィラメントを用いた前肢刺激によって脊髄ニューロンに誘発されたスパイクの数は、他のすべての群と比較してFJD + vehicle群で有意に増加した(*#‡ P <0.012)。いずれのフィラメントについても、FJD +抗NGF、偽+ビヒクル、および偽+抗NGFの間に差はなかった。(C)FJD + vehicleグループでは、筆ではなくピンチ刺激が他の刺激よりも有意に多くのスパイクを誘発しました(*#‡ P <0.001)。(D)WDRニューロンの割合に対して群の有意な効果があり(+P <0.005)、FJD +ビヒクル群において最大数であった。(E)他の群と比較して、FJD +ビヒクル群において、10g、26g、およびピンチ刺激によって誘発されたスパイクの増加を、代表的な記録が示す。 7日目に186の脊髄ニューロン(9±2の適用された前足刺激列について深さ620±13μmおよび記録されたニューロン/ラット)から記録を行った(表II)。10gまたは26gのフィラメントのいずれかを用いた前足の刺激は、他のどの群よりもFJD +ビヒクル群に対して有意により多くのスパイクを誘発する(FJD +抗NGFP <0.001;偽+車両P <0.012;偽+抗NGF)。P <0.001)[ 図2(B) ]、他の群間で差は認められない。前肢の有害なつまみは、同様にFJD + vehicle群において有意により誘発されたスパイクを誘発する(P <0.001)[ 図2(C) ]。足の軽いブラッシングでは、グループ間でスパイクに違いはありません[図2(C)]。脊髄(中WDRニューロンの割合に損傷群の有意な効果があるP <0.005)がFJD +のVEHにおけるWDRニューロンの最高周波数で、[ 図2(D) ]。細胞外電位記録は、FJD + vehicleグループにおいて誘発発火の増加を示す[ 図2(E) ]。これらの同じ群においてFJD後1日目に行われた行動および電気生理学的研究は、7日目と同じ有意な関係を示す(データは示さず)。 表II。各実験群について記録されたニューロンの数 グループ ラット/グループ 試験終了点(日) 総ニューロン ニューロン/グループ マックスニューロン/ラット 最小ニューロン/ラット FJD +抗NGF 6 7 186 65 15年 5 FJD +車両 5 42 11 5 偽物+車両 5 37 10年 5 偽+抗NGF 5 42 10年 6 FJD +抗NGFD1 8 7 61 61 11 4 NGF 7 1 91 44 9 3 車両 6 47 10年 6 損傷直後の抗NGF注射とは対照的に、FJDの1日後に投与された関節内抗NGF注射(FJD +抗NGFD1)は、撤退閾値の損傷誘発減少を無効にしない[図3(A)]。FJD後1日目であるが抗NGF治療前には、離脱閾値はFJD +抗NGFD1群のベースラインから減少した(P <0.001)。FJD +抗NGFD1についての離脱閾値は、1日目のFJD +ビヒクルと異ならないが、FJD +抗NGFよりも低い(P <0.012)[図3(A)]。1日目に与えられた抗NGF抗体の関節内注射後、離脱閾値はベースラインより有意に低いままである(P. すべての時点で FJD + anti-NGF(<0.028)と同様に(P <0.043)、いずれの日においてもFJD + vehicleと変わらない[ 図3(A) ]。 高解像度画像をダウンロード(427KB)フルサイズの画像をダウンロード 図3。FJD後1日目に関節内NGFシグナル伝達を阻害しても、疼痛または脊髄神経興奮性は変化しなかった。(A)FJD +抗NGFと比較して、FJD +ビヒクルの後の全ての日において前肢離脱閾値が減少した(*P <0.041)。FJD +抗NGFD1はまた、FJD +抗NGFと比較して、全ての日において減少した閾値を示した(#P <0.043)。(B)7日目に、FJD +ビヒクル(*P <0.002)およびFJD +抗NGFD1と比較して、FJD +抗NGFについての有害フォンフレイ刺激(26g)によって誘発されたスパイクが少なかった(#P <0.022)。しかし、FJD +抗NGF(* P <0.001)およびFJD +抗NGFD1(+ P)の両方 <0.001)はFJD + vehicleよりも有害なピンチで誘発スパイクが少なかった。(C – E)各グループの26 gおよびピンチ刺激に対して代表的なスパイクが示されています。FJD +ビヒクルおよびFJD +抗NGF群についてのデータセットは図2から再現される。 61個の脊髄ニューロンから誘発スパイクの定量FJD +抗NGFD1(後7日目(8±3深さ724±25μmのが前足刺激列車、記録ニューロン/ラットを適用)表II)26グラムのフィラメントによって誘発より発火を示しFJD +抗NGFと比較して(P <0.022)。そのフィラメントのスパイク数は、FJD +抗NGFD1群とFJD + vehicle群の間で異ならない[ 図3(B) ]。しかしながら、FJD +抗NGFD1群についての有害なピンチによって誘発されたスパイクの数は、FJD +ビヒクルよりも有意に少なく(P <0.001)、そしてFJD +抗NGFとは異ならない。細胞外電位記録は、26gおよびピンチ刺激に対する群間の差を示す[図3(C) – (E)]。 関節内NGFは、行動性および脊髄性ニューロン過敏症を誘発するのに十分である[ 図4 ]。離脱閾値は1日目に有意に減少するが(P <0.010)、その後のすべての時間でベースラインに戻る[ 図4(A) ]。関節内PBSは離脱閾値を変えない[ 図4(A) ]。関節内NGF注射後わずか1日間追跡したラットでは、1日目にベースラインおよびビヒクル群と比較して離脱閾値が減少した(P <0.001)[図4(B)]。NGFは1日目にのみ明らかな行動感受性を誘導するため(図4 )、脊髄神経興奮性注射後1日目にのみ評価した。前足からの入力を有する91個の機械感受性脊髄ニューロンを記録した(深さ681±22μm; 8±2個の前肢刺激列について記録し、ニューロン/記録したニューロン)(表II)。全フォンフレイズによる刺激は、ビヒクルと比較してNGF群において発火を増加させる[図4(C)]。各フィラメント強度で発火が増加する傾向は、NGF群において明らかであるが、有害な26gフィラメントについてのみ有意である(P <0.04)[図4(D)]。有意に多くのニューロンが、ビヒクル後(74.5%)よりもNGF後(93.2%)の1日目にWDRとして分類される(P = 0.016)[図4(E)]。 高解像度画像をダウンロードする(548KB)フルサイズの画像をダウンロード 図4。関節内NGFは、脊髄神経興奮性亢進と関連した一過性の行動感受性を誘発した。(A)関節内NGFは、1日目にベースラインからの離脱閾値を有意に減少させた(*P <0.010)が、3日目までにベースラインに戻った。PBS媒体の注射は、どの日においても離脱閾値をベースラインから変えなかった。(B)関節内NGFの1日後、離脱閾値はベースライン(* P <0.001)およびビヒクル注射(‡ P <0.001)と比較して有意に減少した。(C)1日目の脊髄における代表的な細胞外記録は、NGF後の誘発ニューロン発火の増加を示した。(D)誘発スパイク数が有意に増加した(‡ P NGF注射後の有害な26gフィラメントに対して<0.040)。(E)関節内NGFは、関節内ビヒクル投与後に同定された数と比較して、WDRニューロンとして分類される脊髄ニューロンの数を増加させた(‡ P = 0.016)。 討論 この研究は、椎間関節媒介疼痛の発症における関節内NGFの役割を確立している。NGFは痛みを伴う損傷の直後に損傷した関節で増加し、損傷直後の抗NGFの局所投与は行動的および脊髄性神経過敏症の発症を予防する。しかし、損傷後1日目であっても、関節内抗NGFの投与を遅らせても行動や関連するvon Frey誘発性脊髄神経細胞の感受性は変化しません。NGFは疼痛の発症および脊髄神経興奮性亢進と並行して損傷後の関節において増加するので、我々は関節内NGF単独でそれらの変化を誘発するのに十分であるかどうかを決定した。外因性関節内NGFは、たった1日続く痛みを誘発し、さらに関節痛の開始に関節内NGFを関与させる。 関節内NGFは、実験的関節炎における調査結果と同様に、痛みを伴う外傷後面に増加11、25。炎症を起こした組織では、免疫細胞からのNGF放出が増加し14、実験的膝関節炎の軟部組織でNGFの上昇が報告されています11。これらの変更も報告されている滑液、ヒトの痛みを伴う炎症を起こしたと関節炎の関節の20、26、27 。それでも、機械的ストレスを受ける軟骨細胞もNGFの潜在的な供給源である35。椎間関節におけるNGFの細胞起源は定義されなければならないが、このモデルでは、関節内NGFが増加すると炎症メディエーター PGE 2のアップレギュレーションが報告されており 24、関節炎に起因する可能性があることが示唆されています。NGFは痛みを誘発関節ため、一過性にもかかわらず、上昇した関節内NGFは、皮内および筋肉内NGFは、ヒトにおける疼痛を誘発する、特に以来、臨床的な関節痛の源とすることができる 15、 36。関節内注射自体は、カプセルの膨張によって関節求心性神経を刺激する可能性があります 37。しかし、容積適合ビヒクルコントロールを注射したラットではいかなる転帰の変化も明白ではなかったので、共同求心性活性化も周囲組織の刺激も現在の発見に寄与しないようである。局所抗NGFが疼痛を予防するという事実と共に、いくつかのタイプの疼痛状態にわたって明らかである上昇した関節内NGFは、病因にかかわらず、NGFが他の関節を含む広範囲の疼痛関節状態に関与していることを示唆する。けがや関節炎。 即時ではあるが遅らせることなく(1日目)関節内抗NGFによる疼痛予防は、初期のNGFシグナル伝達カスケードによって仲介される外傷性関節痛を支持する。それでも、NGF誘発疼痛は一時的なものにすぎず、したがってNGFが唯一の媒介物質ではない。痛いFJDもPGEの増加と関連しているので、2 1日目に24自体は、炎症および疼痛調節、38、NGFはPGEの持続時間増加させることによって痛みを容易にすることができる2媒介行動過敏39、40。そのようなプライミングは、なぜ関節内NGFが短期間の疼痛のみを誘発するのか、そして損傷後にはそうではなく関節内の抗NGF が長期的な予防を妨げるのかを説明し得る面の痛み。NGFの早期遮断は、損傷後の侵害受容器プライミングを予防する可能性がある。プロスタグランジン合成を破壊する関節内NSAIDは、確立された椎間関節痛を逆転させるが、損傷の1日後に投与された場合に限られる 10。抗NGFおよびNSAIDの異なる効果は、初期のNGFが後のPGE2媒介侵害受容を促進することに起因し得る。NGFは痛みを起こすのに十分ですが、追加のメディエータがその維持に貢献するかもしれません。 痛みを伴うFJDが関節の変性も引き起こすかどうかは不明です。関節の弛緩は、心的外傷後の変形性関節症の原因となる41ので、損傷後の関節の弛緩からの変化した小面の運動学は、後の変性を促進する可能性がある。確かに、関節痛はこの痛みを伴う面損傷の後に増加します 42。さらに、関節の炎症は、外傷後および化学誘発性変形性関節症の両方において明らかである 43、 44、 45。それはFJD後の初期炎症反応の証拠と一緒に、したがって、我々の知見ことは可能である 10を、 24は、退行過程の初期段階を反映している可能性があります。一過性疼痛は、炎症に関連した椎間関節症のラットモデルにおいて明らかであるが、関節の変性がひどい場合、その疼痛も数週間後に再発する44。我々の最新の評価項目は7日目であるので、関節変性はここで観察された反応には寄与していないと思われる。関節内NGFの増加は、ラットにおける膝変形性関節症の誘発後4週間という遅い時点で報告されており(11)、関節内NGFが関節変性の間の疼痛維持に寄与し得ることを示唆している。私たちは、その後の時点を調査していない、と行動過敏症は、このモデルでは、少なくとも6週間は続くのでNGF式は唯一の1日目で定量した46機械的な椎間関節損傷、関節内NGF、関節変性、および持続性疼痛の間の関係を定義するための研究が必要である。 関節内NGFはまた、後角ニューロンの過剰興奮性を誘発する。驚くことではないが、興奮性亢進は26gの刺激に対してのみ明白であり、これは10gよりわずかに大きい足引っ込め閾値を考慮すると予想される。深い後角内のニューロンの多くは、非侵害と有害信号の両方に応答して、WDRニューロンである38、47。WDRsは、中枢性感作と持続性の痛みの多くの形態に貢献5、38 。関節内NGFは、WDRとして機械的刺激に応答するニューロンの数を増加させる。脊髄神経興奮性の増加そしてWDRは、関節内NGFが関節痛の根底にある中枢性の変化を媒介する可能性があることを示唆している。中枢感作の1つの一般的な結果は、感覚ニューロン受容野38の拡大です。そして、それはラット膝の中の単関節炎のために報告されました5。むち打ち症患者は、だけでなく、肩に、首に機械的刺激に対する過敏症を呈する腕、および手48、 49。前肢の行動過敏症を誘発する小面内の関節内NGFはさらに、外傷性小面媒介疼痛における中枢性感作を支持する。 痛みを伴う椎間関節損傷は、脊髄後角ニューロンの興奮性を増加させ、WDRsにLTMをからニューロンをシフト7、9 。NGFはその損傷後に椎間板内で増加し、疼痛および脊髄神経興奮性亢進を誘発するのに十分であるので、関節内NGFの初期活性は損傷誘発性の椎間関節痛を媒介する可能性が高い。関節損傷直後に関節内抗NGFを投与すると、行動過敏症および脊髄神経興奮性亢進を予防する。現在の全身抗NGF療法は、変形性関節症の関節の痛みや軽減が慢性腰痛を、それらが関節の変性を含む多くの有害事象と関連している19、50。我々の調査結果は地元の人々を示唆している外傷性関節痛の予防に効果的な抗NGF治療。我々の研究において局所抗NGFを投与された全てのラットは、通常の体重増加およびグルーミング行動を示し、そして対照と区別できず、明らかな悪影響はなかった。 即時の関節内抗NGF適用の効果とは対照的に、損傷後1日でも遅延した関節内抗NGFは、フィラメント刺激によって引き起こされる疼痛または脊髄神経発火を軽減しない。フォンフレイ刺激によって誘発されるニューロン発火に影響を及ぼさないにもかかわらず、1日目の関節内抗NGFはピンチ誘発発火を減少させる。これが発生するメカニズムは現在不明ですが、この差動効果はそのメカニズムを識別するためのさらなる研究を保証します。興味深いことに、速効型麻酔薬は、損傷の8時間以内に投与された場合にのみ、これらの相関の両方の発症を予防します29。このように、このより特異的な局所治療かどうかを十分に評価するには、抗NGF治療の時期を変える研究が必要です is effective in alleviating facet joint pain and is associated with fewer adverse events than systemic anti-NGF treatment for joint pain. Nevertheless, the prevention of injury-induced pain and neuronal hyperexcitability achieved by anti-NGF demonstrates that intra-articular NGF is necessary for the development of joint pain after facet injury. まとめると、これらのデータは、椎間関節傷害後の疼痛および脊髄神経興奮性亢進の発症における関節内NGFの役割を実証している。変性および関節炎の関節で増加したNGFのレポートにもかかわらず11、20、25、26、これは関節内NGFは痛み誘導することを確立するための最初の研究であると脊髄神経感作。関節損傷直後に投与された関節内抗NGFは疼痛発生を予防する。それでも、1日の遅れで、その同じ線量は無効です。だけなので、単回投与抗NGFのを使用した、異なる抗NGFの治療レジメンは確立痛みや細胞内の潜在的な治療法を識別することができますNGFが脊髄ニューロンの興奮性亢進および関節痛の維持に寄与するシグナル伝達機構。それにもかかわらず、この研究は関節内NGFが関節介在性疼痛および脊髄神経興奮性亢進の発生に必要かつ十分であり、関節損傷誘発疼痛の関節内イニシエーターとして同定し早期局所治療を支持するという最初の証拠を提供する効果的な治療法としてNGFをターゲットに 投稿者の投稿 (1) 研究の概念とデザイン、またはデータの取得、あるいはデータの分析と解釈:Kras JV、Kartha S、Winkelstein BA。 (2) 重要な知的内容のために記事を起草またはそれを批判的に修正する:Kras JV、Winkelstein BA。 (3) 提出するバージョンの最終承認:Winkelstein BA。 資金源の役割 研究スポンサーは、研究デザイン、データの収集、分析、解釈、原稿の執筆、および出版のための原稿の提出の決定に関与していませんでした。この作品は国立衛生研究所/国立関節炎研究所、筋骨格系および皮膚病(#AR056288)からの助成金によって資金を供給されました。著者らは競合する経済的利益を宣言していません。 競合する利息声明 作者は利益相反を宣言しません。 謝辞 この作品は国立衛生研究所/国立関節炎研究所、筋骨格系および皮膚病(#AR056288)からの助成金によって資金を供給されました。 参考文献 1 CB Johannes 、TK Le 、X. 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