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ハイライト

TLR4の同時活性化は用量および時間依存性痛覚過敏を引き起こす。

TLR4活性化によって引き起こされる関節痛覚過敏はMYD88シグナル伝達に依存します。

この経路は、サイトカインおよびケモカイン産生に依存する機序を通じて関節痛覚過敏を引き起こす。

TLR4 / MyD88シグナル伝達経路阻害剤は、炎症性関節痛の治療に有用であり得る。
抽象
バックグラウンド
TLR4およびそれらのシグナル経路を含むトール様受容体(TLR)は、関節炎の病因に寄与する。ここでは、マウスの脛骨 – 足根関節におけるTLR4活性化によって引き起こされる痛覚過敏反応の根底にあるメカニズムを評価した。
方法
関節の炎症性痛覚過敏は、C57BL / 6、TLR4、TLR2、MyD88、TRIF、TNFR1 / 2およびIL − 1R1ノックアウト(- / -)マウスにおけるLPS(リポ多糖−TLR4アゴニスト)の関節内(i.a.)注射によって誘発された。関節痛覚過敏は電子フォンフレイを用いて評価した。好中球動員はMPO活性によって評価した。サイトカインの関節内濃度をELISAによって測定した。
結果
第一に、関節に注射されたLPSが機械的侵害受容閾値を用量および時間に依存して減少させることが示された。関節におけるTLR4活性化は、機械的痛覚過敏および好中球遊走を誘発し、これはTLR4- / -およびMyD88- / -ではなくなったが、TLR2- / -およびTRIF- / -マウスではなくなった。その上、LPSの同時投与は、TNF-α、IL-1β、およびKC / CXCL1の放出を増加させ、これらはTLR4 – / -およびMyD88 – / -では減少したが、TRIF – / -マウスでは減少しなかった。一致して、LPS誘発性の関節侵害受容効果はTNFR1 / 2 – / -およびIL-1R1 – / – で減少した。 マウスまたはCXCR1 / 2選択的拮抗薬(DF2156A)で前処置したマウス。
結論
これらの結果は、関節におけるTLR4活性化がMyD88シグナル伝達経路を介して関節痛覚過敏を引き起こすことを示唆している。さらに、この経路はサイトカインおよびケモカイン産生に依存する機序を通して関節痛覚過敏の一連の事象に関与している。したがって、TLR4 / MyD88シグナル伝達経路阻害剤は、炎症性関節痛の治療に有用であり得る。
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略語
AIA抗原性関節炎C3補完要素3CIAコラーゲン性関節炎COXシクロオキシゲナーゼCXCR1 / 2CXCケモカイン受容体1型および2型湿気損傷関連分子パターンDRG後根神経節ELISA酵素免疫測定法ia関節内のIFNインターフェロンイリノイ州インターロイキンIL-1R1IL-1レセプター1型IRFIFN調節因子KC / CXCL1ケラチノサイト化学誘引物質/ケモカイン(CXC)リガンド1KOノックアウトLPSリポ多糖MPOミエロペルオキシダーゼMyD88骨髄分化一次反応88NF-κB核因子κBPAMP病原体関連分子パターンPRRパターン認識受容体RA慢性関節リウマチRNAiリボ核酸干渉SEM平均の標準誤差ThヘルパーT細胞TLRトール様受容体TNF-α腫瘍壊死因子アルファTNFR1 / 2TNF受容体1型および2型TRIFTIRドメイン含有アダプター誘導インターフェロンβTRPA一過性受容体電位カチオンチャンネル、サブファミリーA、メンバー1TRPV一過性受容体電位バニロイドWT野生型
キーワード
関節痛関節炎TLR4痛覚過敏サイトカイン
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現在の住所:Wolfson加齢性疾患センター、King’s College London、Guy’s Campus、London Bridge、London、UK
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追悼で。
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これらの作者は等しく貢献しました。
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©2016 Elsevier Spによって発行されました。薬理学研究所、ポーランド科学アカデミーを代表して。

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1734114016301220