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ハイライト

疼痛は早期/中等度のPDでよく見られ、運動症状よりも生活の質を損ないます

早期/中等度のPDにおける運動障害と筋骨格または根本的疼痛との間に相関はない

早期/中等度PDにおけるオフ運動症状とオフ期間疼痛の間に相関はない

中枢性疼痛感作の特徴は早期/中等度のPDによくみられる

中枢性因子は、以前考えられていたよりも早期/中等度のPDの疼痛のより重要な原因です。
抽象
前書き
早期/中等度のパーキンソン病(PD)の疼痛の原因はよくわかっていません。このような剛性、低減などの周辺要因が関節運動および悪い姿勢は、疼痛の発達に寄与することができる、改変された侵害受容処理を含む中枢メカニズムも関与している可能性があります。
方法
我々は、早期/中等度のPDの疼痛に寄与する潜在的な要因を調査するために大規模な臨床試験を実施しました。疼痛、運動および非運動症状の詳細な評価を受けた1957人のPD参加者を募集しました。キングのパーキンソン病の疼痛スケールは、疼痛の様々なサブタイプを定量化するために使用された。
結果
参加者の85%が疼痛を報告した(42%が中等度から重度の疼痛を伴う)。重回帰モデルでは、痛みは運動症状よりも生活の質に影響を及ぼしました。全体的な疼痛の重症度を予測する要因には、情動症状、自律神経症状、運動合併症、女性の性別および若年年齢が含まれていたが、運動障害または疾患の持続期間は含まれていなかった。運動障害の重症度と筋骨格系または失調性疼痛の重症度の間、およびオフ期間の運動障害の重症度とオフ期間の疼痛またはオフ期間の緊張性疼痛の重症度との間には無視できる相関があった。異痛症および疼痛感覚の変化を含む中枢性感作の特徴この人口に共通していた。中枢性疼痛を標的とする薬物の使用は非常に少なかった。
結論
早期/中等度のPDの疼痛は末梢性の要因では説明できない。中心的な原因は、以前考えられていたよりもはるかに重要な役割を果たす可能性があります。これらの結果は、この一般的で無効な症状の調査と管理に大きな変化をもたらすはずです。
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キーワード
疼痛パーキンソン病ノンモーター集中感作筋骨格系
1 。前書き
慢性疼痛はパーキンソン病(PD)患者の60〜80%に影響を及ぼし、しばしば無効化症状です[1]、[2]、[3]。広く使用されているフォード分類では、PD疼痛の最も一般的なサブタイプは筋骨格系、神経根系およびジストニックである[4]。中枢性疼痛は、PDにかなり稀であると考えられている[1、2、4 ]。PDの疼痛は、他の疾患関連症状の直接の結果である可能性があります。硬直、関節の動きの低下、姿勢不良などの運動障害が筋骨格系疼痛および根本的疼痛の主な原因であると考えられています; オフ期間のモビリティの問題やジストニー収縮はオフ期間の痛みの主な原因であると考えられている[ 4、5]。
慢性疼痛は末梢組織の損傷によって引き起こされる可能性があるが、代替メカニズムは脳内の疼痛調節システムの機能不全であり、疼痛シグナルの増幅(中枢感作)をもたらす。ますます慢性疼痛の多くではない場合、ほとんどの場合は内で変更侵害受容処理によるものであることが認識される中枢神経系 [ 6、7 ]。
PDの痛みの信号の強化された中央処理につながる可能性がありますいくつかの潜在的なメカニズムがあります。腹側被蓋野から側坐核へのドーパミン作動性経路は、 PDで退化する重要な抗侵害受容経路です [ 8 ]。さらに脳幹 セロトニン及びノルエピネフリンニューロンが前PD [における運動症状の発症に縮退9、 10 ]。これらのニューロンの変性は、PDにおける情動的および自律神経症状の原因であると提唱されています[ 10]。]。しかしながら、これらのニューロンは強力な上昇および下降抗侵害受容経路の原因でもあり、したがってそれらの変性は疼痛信号の中枢性感作を引き起こすと予測されるであろう[11]。実際、デュロキセチンおよびアミトリプチリンを含む多くの鎮痛薬は、これらの経路における伝達を増強することによって作用する[ 12 ]。減少疼痛閾値 [ 13変更された痛みは、電気応答[誘発]、14 ]と増加疼痛は、皮質ネットワークの活性化を誘発[ 15、16]、すべてが疼痛の中央処理の変更がPDの疼痛に対する重要な寄与因子であり得るという証拠を提供する。
この調査にはいくつかの目的がありました。
1)
我々は、疼痛がPDの生活の質の低下をもたらす重要な症状であると仮定した。比較的初期のPDの参加者の大集団における生活の質を決定する際の痛みと運動症状の寄与を比較しました。
2)
私たちは、大規模で詳細な臨床研究が原因とPDの痛みの潜在的な治療法を理解するのに役立つだろうと仮定しました。PDの疼痛をさまざまなサブタイプに分類および定量化するために、King’s Parkinson’s Painスケールを使用しました[ 17 ]。他の疾患関連症状の重症度がこれらの症状によって引き起こされると考えられる疼痛サブタイプの重症度と相関しているかどうかを調査した。我々はまた、皮膚異痛症を含む中枢性疼痛を示唆する症状について調査した。
3)
我々は、PDの疼痛頻度および重症度が、不安、鬱および自律神経機能不全を含む、セロトニン作動性およびノルエピネフリン作動性枯渇に起因する他の症状の重症度と相関すると仮定した。
2 。方法
2.1 。倫理的承認
この研究はヘルシンキ宣言に従って実施され、英国の倫理委員会(National Research Ethics Service委員会ノースウェスト – プレストン)によって承認された。すべての患者は、いかなる研究手順の前にも書面による同意を与えた。
2.2 。参加者
参加者は英国中の68のセンターから募集されました。すべての参加者は、トラッキングパーキンソンの研究[ 18 ]とオックスフォードモニュメントディスカバリー研究[ 19 ]である、PD における2つの大規模な英国の多施設縦断的疫学研究およびバイオマーカー研究のうちの1つから募集された。これらの他の研究のための基準及び除外基準は、以前に公開されている[ 18、19 ]。痛みの研究は、それが資金を提供し、個別に実行されたが、同じ研究看護師を使用して、これらの他の研究のサブ研究でした。それは主要な試験訪問のいずれかで一度だけ行われた。
2.3 。疼痛評価
Short Form McGill Pain Questionnaire(SFMPQ)[ 20 ]、先月にわたる痛みの重症度に関するVAS(Visual Analogue Scale )、そして最近検証されたKings Parkinson’s Pain Scale(KPPS)[ 17 ] を用いて痛みを評価しました。SFMPQで0以上のスコアを付けた参加者は痛みを伴うと定義された。以前の大規模疼痛試験と同様に、先月の疼痛重症度についてVASで5点以上を獲得した参加者は、中等度から重度の疼痛を有すると定義された[ 21 ]。2種類以上の疼痛を有する人のために、最も厄介な疼痛がSFMPQおよびVAS評価を記録するために使用された。
キングのパーキンソン病の痛みスケールは、さまざまなサブタイプにわたる痛みを定量化します。各サブタイプについて、参加者は重大度(0〜3)と頻度(0〜4)を評価します。頻度と重症度を掛け合わせると、そのサブタイプの疼痛の合計スコアが得られます。サブタイプには、筋骨格系疼痛(関節周囲の疼痛)、根治的疼痛(手足を下に向けて発射する疼痛)、失調性疼痛(ジストニアの領域におけるOFF期間の疼痛)、全身性OFF期間の疼痛、下腹部の痛み、内臓痛(関連する疼痛)が含まれる肝臓、胃、腸などの内臓、レストレスレッグシンドローム(RLS)、中枢性疼痛(全身性の鈍痛)。
2.4 。その他の評価
検証された尺度を用いた運動性および非運動性症状の詳細な分析を行って、異なる疼痛タイプの重症度が他の運動性および非運動性症状の重症度によって説明できるかどうかを記録した。分析が含まれる運動障害の統一協会パーキンソン病評価尺度(MDS-UPDRS)文書化するパートIII 運動障害の運動変動の激しさを文書化するために、重大度、MDS-UPDRSパートIVを、リーズの不安と抑うつ尺度(LADS)不安スコアを(LADS-A)およびうつ病スコア(LADS-D)[ 22 ]パーキンソン病における転帰の尺度 – 自律神経症状の重症度を文書化する自律神経症状(SCOPA-AUT)、モントリオール認知評価(MoCA)とEQ-5D指数、生活の質(QoL)の尺度。
神経障害性症状と徴候のリーズ評価(LANSS)スケールを用いて神経障害性疼痛の存在を記録した [ 23 ]。LANSSスケールは、神経因性疼痛を検出するために検証されており、感覚機能の評価(痛みを伴う領域における皮膚異痛症およびピンクリック閾値の変化)、ならびに集中的に発生する可能性がある疼痛を分類するための疼痛記述子を使用する。参加者は、痛みがON状態、OFF状態、または違いがないのどちらがより優れているかを尋ねられた。彼らはまた、彼らの「非パーキンソン病の薬」のどれかが痛みを改善したかどうか尋ねられた。しかし、評価時にどの鎮痛剤を服用していたかに関する詳細な情報は収集していません。
SCOPA-AUTはオックスフォードモニュメントディスカバリーの研究の一部ではなかったため、816人の参加者でのみ実施されました。すべてのスケールは互いに6ヶ月以内に実行されました。したがって、運動評価と非運動評価(MDS-UPDRS、LADS、EQ-5D、SCOPAとMoCA)はすべて同時に行われました。疼痛評価(SFMPQ、VAS、LANSS、およびKPPS)はすべて同時に行われました。917人の参加者において、疼痛評価は運動評価および非運動評価と同時に行われた。527では、疼痛評価は、運動評価および非運動評価後6ヶ月以内に行われた。513人の参加者において、疼痛評価は運動評価および非運動評価の前6ヶ月以内に行われた。すべてのスケールと評価はON状態で実行されました。一回の訪問で抗パーキンソン病薬)。しかしながら、多くの場合、疼痛評価はMDS-UPDRS-III OFFから6ヶ月以上行われていたので、MDS-UPDRS-III OFFが6か月以内に行われた491人の参加者にのみMDS-UPDRS-III OFFデータを含めた。痛みの評価
2.5 。統計分析
SPSS(バージョン22、IBM)を用いて統計分析を行った。重回帰分析を用いて、PDの生活の質(EQ-5D指数)を予測する要因を調べた。モデルの予測変数には、痛みの重症度(SFMPQ)、運動障害の重症度(MDS-UPDRS-III)、および運動合併症の重症度(MDS-UPDRS-IV)が含まれていました。
PDの疼痛の全体的な重症度(SFMPQ)を予測する要因を調べるために、重回帰分析を使用した。モデルにおける候補変数は、MDS-UPDRS-III、MDS-UPDRS-IV、SCOPA-AUT、LADS、MoCA、年齢、疾患期間、および女性の性別であった。
相関分析を使用して、異なる種類の疼痛(キングスパーキンソン疼痛尺度で測定)と他の疾患関連因子との間の関係を調べた。個々のスケール、特にキングのパーキンソンの疼痛スケールにおけるもののノンパラメトリックな性質のために、ノンパラメトリック(スピアマンランク)相関分析が使用された。
3 。結果
3.1 。人口と疼痛の特徴を研究する
1957人の参加者が英国パーキンソンの疼痛研究に採用されました。65%が男性でした。表1は研究集団の特徴を示す。これは比較的初期のPDを持つ集団でした。SFMPQを記録した1944人の参加者のうち1648人(85%)が評価時点で疼痛を報告していた。808人の参加者(42%)は中等度から重度の疼痛を報告した。主な疼痛サブタイプは以下の通りであった:筋骨格系疼痛(疼痛を有する人の66%)、根治的疼痛(34%)、失調性疼痛(16%)、全身性オフ疼痛(9%)、運動障害性疼痛(10%)、下腹部疼痛( 16%)、内臓痛(16%)、中枢痛(27%)および落ち着きのない脚症候群(23%)395人の参加者が1種類の痛みを報告し、389人が2タイプを報告し、281人が3タイプを報告し、残りの4人以上が痛みを報告した。
表1。特性研究対象集団。
平均 SD n
年齢(年) 68 9.5 1914年
病気の期間(年) 3.0 2.1 1887年
LADS不安 4.1 3.6 1737年
LADSうつ病 4.5 3.2 1729年
MDS-UPDRS-III 27年 13.6 1657年
MDS-UPDRS-III(オフ) 33.5 15.5 495
MDS-UPDRS-IV 1.2 2.4 1685年
SCOPA-AUT 12.5 7.2 823
MoCA 25.1 3.6 1706年
SFMPQ 6.8 6.6 1944年
EQ-5Dインデックス 0.71 0.24 1751年
SD、標準偏差。LADS-不安、リーズの不安およびうつ病のスケール – 不安。LADSうつ病、リーズ不安とうつ病スケールうつ病。MDS-UPDRS-III、統一パーキンソン病評価尺度パートIII(運動検査)。MDS-UPDRS-IV、統一パーキンソン病評価尺度パートIV(運動合併症)。SCOPA ‐ AUT、パーキンソン病の転帰の尺度 – 自律神経症状 MoCA、モントリオール認知評価。SFMPQ、ショートフォームマギル痛みアンケート。EQ-5Dインデックス、クオリティオブライフスケール。
3.2 。疼痛および運動症状が生活の質に及ぼす影響
回帰モデル(表2)における生活の質(EQ − 5D指数)の予測因子は、運動検査(MDS − UPDRS III)、運動合併症(MDS − UPDRS IV)および疼痛(SFMPQ)であった。このモデルは、生活の質の変動の26%を占めました。かなり初期のPDを有する参加者のこの集団では、すべての変数が生活の質に影響を及ぼし、痛みの影響は運動障害または運動変動の影響よりも高かった。
表2。健康に関連した生活の質のための重回帰分析(EQ-5D指数)。
R 2 ベータ T 95%の信頼区間 ため息
下 アッパー
0.26
MDS-UPDRS-III −0.003 −8.4 −0.004 −0.003  <  0.001 MDS-UPDRS-IV −0.016 −7.1 −0.021 −0.012  <  0.001 SFMPQ −0.014 −16.6 −0.015 −0.012  <  0.001 MDS-UPDRS-III、統一パーキンソン病評価尺度パートIII(運動検査)。MDS-UPDRS-IV、統一パーキンソン病評価尺度パートIV(運動合併症)。SFMPQ、短縮形マギル痛みアンケート。 3.3 。中枢メカニズムと痛み 疼痛を有する人々の33%が、疼痛領域にわたって感覚処理が変化したという証拠を有し、これは、皮膚異痛症、ピンクリック閾値の変化、またはその両方のいずれかである。疼痛を有する参加者の10%が、神経障害性疼痛の存在を示す≧12のLANSSスコアを有していた [ 23 ]。 3.4 。PDの痛みを予測する要因 表3は、結果変数として疼痛の全体的重症度(SFMPQ)を、そして予測変数として他の疾患関連症状の重症度を用いた回帰分析の結果を示す。このモデルは、痛みの重症度における全体的な差異の21%を説明しました。疼痛の重症度に統計的に有意な影響を及ぼしている要因は、運動合併症、自律神経症状、情動症状、若年および女性の性別でした。運動機能障害の重症度および認知機能障害の重症度は、疼痛の重症度に対して統計的に有意な影響を及ぼさなかった。 表3。疼痛重症度のための多重線形回帰- 短縮形マギル疼痛アンケート(SFMPQ) R 2 ベータ トン 95%の信頼区間 ため息 下 アッパー 0.21 MDS-UPDRS-III 0.003 0.185 −0.031 0.038 0.853 MDS-UPDRS-IV 0.213 2.121 0.016 0.411 0.034 SCOPA 0.224 6.031 0.151 0.297  <  0.001 LADS 0.224 5.347 0.142 0.307  <  0.001 MoCA −0.005 −0.076 −0.135 0.125 0.940 年齢 −0.072 -2.801 −0.123 −0.022 0.005 病気の期間 0.071 0.676 −0.136 0.278 0.394 性別女性) 1.619 3.450 0.698 2.540 0.001 MDS-UPDRS-III、統一パーキンソン病評価尺度パートIII(運動検査)。MDS-UPDRS-IV、統一パーキンソン病評価尺度パートIV(運動合併症)。SCOPA-AUT、パーキンソン病の転帰の尺度 – 自律神経症状。LADS、リーズの不安およびうつ病の尺度。MoCA、モントリオール認知評価。 3.5 。PDの薬と痛み 疼痛は、参加者の17%がOFF状態で悪化したと報告されたが、2%は疼痛重症度に関してON状態とOFF状態の間に差がないと感じた。疼痛を治療するために使用されていて、PD疼痛に対して有効であると参加者が感じた薬物に関しては、疼痛を有する人の28%がパラセタモール(アセトアミノフェン)からの恩恵を受けたが、非ステロイド系抗炎症薬(NSAIDS )からの恩恵)と10%のオピオイドを使用してから。疼痛由来の参加者のわずか3%が、ガバペンチン、プレガバリン、デュロキセチンおよびアミトリプチリンを含む中枢性疼痛メカニズムを標的とする薬物から恩恵を受けている。 3.6 。疼痛の個々のサブタイプと他の疾患関連症状との間の相関 表4は、さまざまな種類の疼痛(King’s Parkinsonの疼痛尺度で測定)と他の疾患関連症状との相関関係を示しています。筋骨格痛の重症度と運動症状の重症度(MDS-UPDRS III)との間には、ON状態とOFF状態の両方で無視できるほどの相関がありました。筋骨格痛の重症度と運動合併症の重症度(MDS-UPDRS-IV)、自律神経症状(SCOPA-AUT)、不安(LADS-A)および鬱病(LADS-D)の間には弱い相関がありました。 表4。疼痛の個々のサブタイプの重症度と他の疾患関連症状との間の相関。 筋骨格系 ラジアル ディストニックOFF 一般OFF 運動障害 ローワーアブド 内臓 MDS-UPDRS-III 0.03 0.05 0.02 0.05 ∗ −0.01 0.04 0.05 ∗ MDS-UPDRS-III(オフ) 0.04 0.08 0.11 ∗ 0.06 0.06 0.09 ∗ 0.07 UPDRS-IV 0.11 ∗∗ 0.12 ∗∗ 0.27 ∗∗ 0.20 ∗∗ 0.15 ∗∗ 0.05 ∗ 0.05 ∗ LADS-A 0.2 ∗∗ 0.22 ∗∗ 0.17 ∗∗ 0.19 ∗∗ 0.17 ∗∗ 0.14 ∗∗ 0.13 ∗∗ LADS-D 0.16 ∗∗ 0.18 ∗∗ 0.16 ∗∗ 0.17 ∗∗ 0.11 ∗∗ 0.14 ∗∗ 0.12 ∗∗ SCOPA-AUT 0.17 ∗∗ 0.14 ∗∗ 0.13 ∗∗ 0.17 ∗∗ 0.12 ∗ 0.19 ∗∗ 0.24 ∗∗ 便秘 0.10 ∗∗ 0.06 ∗ 0.05 ∗ 0.09 ∗∗ 0.04 0.17 ∗∗ 0.16 ∗∗ スピアマンの順位相関係数(ρ); *P <0.05;**P  <  0.001。 個々の疼痛サブタイプは、King’s Parkinson’s Pain Scaleを用いて定量化された。 MDS-UPDRS-III、統一パーキンソン病評価尺度パートIII(運動検査)。MDS-UPDRS-III(オフ)、12時間の投薬中止後のUPDRS-III。MDS-UPDRS-IV、統一パーキンソン病評価尺度パートIV(運動合併症)。SCOPA-AUT、パーキンソン病の転帰の尺度 – 自律神経症状。LADS-A、リーズ不安およびうつ病尺度不安。LADS-D、リーズ不安およびうつ病スケール – うつ病。便秘、UPDRS 1.11。 同様に、根の痛みの重症度と運動症状の重症度の間には無視できる相関関係がありました。運動合併症の重症度、自律神経症状、不安および鬱病との間には弱い相関しかなかった。 MDS − UPDRS − III OFFを用いて測定されたようなOFF期間運動障害の重症度とジストニック性OFF疼痛または全身性OFF疼痛のいずれかの重症度との間には、弱い相関があった。オフ期間の疼痛はMDS-UPDRS-IVと有意に相関していたが、その相関はわずかなものであった。運動障害性疼痛は、非常に弱い関連を伴うだけであるが、運動変動の重症度と相関した。下腹部痛と内臓痛の両方が便秘スコアと相関していた(MDS-UPDRSのQ1.11)。しかし協会は弱いだけでした。これらの種類の疼痛はどちらも自律神経症状と相関していたが、やはり弱い関連性しかない。 4 。討論 4.1 。PDの生活の質に対する痛みの影響 私たちの最初の仮説は、痛みがPDの生活の質の低下につながる重要な症状であるということでした。私たちの研究では、PDの比較的初期の段階で、この大勢の参加者に疼痛が極めて一般的でした。参加者の85%が痛みを報告し、参加者の42%が中等度から重度の痛みを報告した。我々は対照群を持っていなかったが、疼痛の頻度は以前に一般集団で報告されたものより明らかにはるかに高い。のみ3800人の英国の参加者が含まれていた場合は数字が13%であったが、46394人の参加者のヨーロッパの研究では、我々の研究に痛みの重症度の同様の選択基準や定義を使用して、19%の中程度から重度の疼痛をの有病率を指摘[ 21]。我々の結果は、したがって、PDにおける痛みの非常に高い有病率を示す以前の研究[確認1、2 ]。 我々の研究では、疼痛は生活の質に影響を及ぼし、それは運動障害よりも大きく、そして運動合併症の影響に匹敵した。他の小規模な研究でも同様の結果が報告されています[ 24 ]。PDのモビリティの問題を理解するために行われてきた研究の量を考えると、改善された治療法を開発するためにPDの痛みの原因を理解するためのより多くの研究が必要であることは明らかです。 我々の研究の参加者はかなり軽度の運動障害/合併症を有しており、そして結果はより深刻な影響を受けた集団では異なるかもしれないことが強調されるべきです。 4.2 。痛みと他の病気の症状との関係 私たちの2番目の仮説は、大規模で詳細な臨床研究が原因を理解するのに役立ち、それゆえPDの疼痛に対する潜在的な治療法を特定するのに役立つだろうというものでした。運動障害の重症度は疼痛の全体的な重症度(SFMPQ)を予測しなかった。さらに、運動変動の重症度は疼痛の重症度の変動をほんのわずかしか予測しなかった。したがって、モビリティの問題は、PDの疼痛の頻度と重症度が著しく増加するため、おそらくそれほど重要な原因ではありません。 私たちの研究の規模と範囲により、PDのさまざまなサブタイプの疼痛に寄与している可能性がある要因の分析を初めて行うことができました。筋骨格系疼痛および根本的疼痛は、PDにおける疼痛の最も一般的な種類である。我々は、これらの疼痛サブタイプとMDS-UPDRS-IIIとの間に無視できるほどの相関関係があることを見いだし、これは移動性因子が重要な原因ではないことを示唆している。1〜2の例外を除いてジストニアであるという事実にもかかわらず、期間外の緊張性疼痛はPDによく見られ、痛みを伴うジストニック性筋収縮に起因すると理解される通常は痛みを伴う症状ではありません。したがって、難治性疼痛の重症度とMDS-UPDRS-III OFF運動スコアの重症度との間に無視できるほどの相関があることは非常に興味深い。同様に、一般化されたオフ期間の疼痛とMDS-UPDRS-OFFスコアとの間には無視できる相関があった。運動障害性疼痛は、運動変動スコアとわずかにしか相関していなかった(MDS-UPDRS-IV)。腹痛と内臓痛は便秘の重症度と相関がありましたが、効果の大きさはごくわずかでした。 本発明者らの結果は、末梢性因子がPDにおけるこれらの異なるサブタイプの疼痛の重要な原因ではないことを示唆している。我々は詳細に末梢因子を分析しようとしましたが、我々は疼痛に寄与したかもしれない他のものが我々の研究において適切に評価されなかったという可能性を排除することはできません。しかしながら、痛みを伴う領域にわたる皮膚異痛症またはピンプリック閾値の変化のいずれかの高い罹患率は、中枢機構が以前に考えられていたよりも疼痛に対するより重要な寄与因子であり得ることを示唆している。実際、LANSSスケールでは参加者の10%が中枢性神経因性疼痛を有すると分類されていました。画像診断における変形性関節症の問題の重症度と疼痛の重症度との間には非常に低い相関があることがよく認識されている[ 25]。]。筋骨格性の肩の問題であると記載されているものを持つPD患者では、痛みを伴う肩を超えた感覚処理の強化があり、PDの筋骨格性疼痛に寄与する中心的要因の役割を示唆している[ 26 ]。 鎮痛薬使用に関する詳細なデータがないにもかかわらず、参加者のごくわずかな割合だけが中枢機構を標的とする薬物を使用していたことは注目に値する。我々の結果は、これらの薬のより広範な使用は、PDの疼痛の治療法として考慮されるべきであることを示唆しています。 我々の研究データは、女性の性別がPDの疼痛の一因となっているという以前の報告を裏付けています[ 1 ]。興味深いことに、年齢は痛みの重症度と逆相関していました。疼痛と年齢の関係は複雑ですが、これまでに一般集団で同様の知見が報告されています[ 27 ]。PDによる疼痛は、若い年齢および発症年齢に関連しています[ 2 ]。我々の研究ではかなり初期のPD参加者が優勢であることがこの知見に与えられる重要性をあまりにも排除しているが、我々の研究では疼痛は疾患期間と関連していなかった。 我々はこれらの相関関係に影響を及ぼした可能性がある研究の限界を認めます。人口は早期/中等度のPDであり、結果はより深刻な影響を受けた参加者で異なる可能性があります。疼痛と運動評価の間に最大6ヶ月の遅延があり、これは相関関係に影響を与えた可能性がある。鎮痛薬使用の潜在的な交絡効果を詳細に評価しませんでした。 4.3 。脳幹モノアミン機能障害の痛みと症状の関係 我々の3番目の仮説は、PDの疼痛頻度と重症度が、セロトニン作動性およびノルエピネフリン作動性枯渇に起因する他の症状の重症度と相関するというものでした。これと一致して、自律神経症状の重症度、不安およびうつ病は疼痛の重症度を予測した。最近の研究では、疼痛の重症度とPDの小線維ニューロパチーの重症度との間に関連性がないことが示され[ 28 ]、中心的要因がより重要である可能性があることが示唆された。我々のデータはこの関連の明確な原因や方向性を確立することを可能にしていないが、我々は脳幹モノアミンにおける変性の共有病態生理学を提案する。 PDのプレモーター段階(Braak段階2)以降の経路は、PDの自律神経症状、情動症状および疼痛の変化した進行の原因となる。 この研究の結果は、私たちがこの一般的で障害のあるPDの症状に近づく方法を大きく変えることが必要であることを示唆しています。1件の小規模オープン試験では、PDの中枢性疼痛がデュロキセチンによって軽減され[ 29 ]、このタイプの薬物療法を用いたさらなる試験は明らかに正当化されており、さまざまな疼痛サブタイプに対する影響を評価するべきである。同様に、脳深部刺激療法は運動性症状の改善とは別にPDの疼痛を改善し[ 30 ]、ここでも運動障害を駆動するものとは異なる中枢機構の役割を強調している。 4.4 。研究の限界 我々は我々の研究にはいくつかの制限があることを認識しており、それは結果が慎重に解釈されなければならないことを意味する。研究集団は、主に早かったと適度な例や他の併存疾患や鎮痛剤の使用に関する詳細なデータは入手できなかったので、結果は必ずしもPDを持つすべての患者への一般化ではありません。PDで特に検証されていないLANNSスケールは、PD関連疼痛の専門家によって「示唆されている」と評価されている[ 31 ]。参加者は投薬中であると評価されたが、我々はON / OFF状態に関して評価のタイミングを標準化せず、場合によっては疼痛評価は他の研究手段と同時に実施されなかった。他の大規模な研究と同様に、結果に影響を与えた可能性があるいくつかの欠測データがあります。 私達は私達の結果が登録された患者の種類と私達の方法論の限界によって部分的に引き起こされる可能性があることを認識しています。母集団と方法論が異なる他の同様の研究もこの点を明確にするのに役立つでしょう。 5 。結論 英国パーキンソンの疼痛研究は、これまでに行われたPDにおける疼痛の最大かつ最も詳細な研究です。詳細な表現型検査と多数の参加者からの高いパワーにより、PDの疼痛のサブタイプに寄与する要因を詳細に調査することが初めて可能になりました。我々の研究集団では、末梢性因子はPDの疼痛の重要な原因ではないことを見出し、そして中枢性因子が以前に考えられていたよりも重要であると結論する。 主任研究者 C.ボーランド、A.グレアム、S。グプタ、P.ワース、P.サワ、W.ドボルニク、G.マムセ、J.ヒンドル、A.チャーチ、R.アテイ、D.バスゲイト、N。 Nath、M。Carson、R。Walker、T。Foltynie、A。Schrag、S。Sveinbjornsdottir、Y. Adenwala、B。ブースマン、J。ジョージ、M。オニール、J。Raw、M Steiger、M。Wilson、K。Amar、S。Arianayagam、Z。Hemsley、J。Stern、T。Andrews、D。Paviour、J。Frost、C。Carroll、V。Lyell、T. Harrower、 R.シェリダン、P.クリッチリー、L.スガサパラ、J.シャルマ、C.クラーク、S.エリス、K.ニティ、N.コック、Z.ダッカム、C.ラフマン、P.トムリンソン、T.キネル、S. Molloy、A.Whone、O.Bandman、E.Capps、D.Burn、J.Gore、R.Bland、N.Bajaj、T.Ward。 研究看護師 C.Downes、C. Vandor、J.フロスト、D.クーパー、K.ディクソン、R. ノートン、M.クラーク、C.ホール、O. Olanrewaju、V.ヘザーリントン、K. Blachford、S. Guptha、B. Bishop、D。Nesbitt、J。McEntee、F。Frenais、A。Hursey、E。Visentin、C。Edwards、J。Newman、r。ジェームズ、E.ジョンソン、K. Ullyart、J.ブルック、I. Bataller、J. リケット、T.Mahan、L.Craven、K.Powell、R.Humphries、B.Wilson、L. Whelan、A.McNichol、T.Fuller、L.Alderton、A.Henderson、P.Brown、V。 Visentin、C。Parker、S。Large、H。Vanek、D。Wilson、A。Misbahuddin、F。Foster、S。Dube、E。Gunter、K。Amar、S。Dodds、G。Brown、G。Webster 、P.Critchley、L.Foster、L.Dudgeon、K.Holmes、D.Niti、A.Donaldson、A.Dougherty、M.Misbahuddin、S.アトキンソン、G.Carey、L.Cateraly、D.Dellafera。 、C.サンダーランド、A.ライル、C.シーケイラ、M.ヘアー、E.エキンス、K.メイトランド、C.オライリー、M.プラバカラン、P.ペーターソン、J.コネル、A.ピルヒャー、J. 、N.ヴァーノン、T.McElwaine、M.ハンフリーズ、A.レーン、T.クリッチリー、M.ロリンスキー、N.テンプル、C.ブルガレッタ、S。ケーブル、D.ミルズ、S。テンプルマン、L。ワイアット、I。マッセイ、R。イニス、C。スコフィールド、E。オウトン、A。デイヴィス、A。レーン、M。コーリー、N。Verstraelen、S。Morgan、W. Dwornik、J。Gilford、P。Arster、A。Foster、C。Chaudhuri、L。Gethin、Y。Croucher、M。Williams、T。Roberts、R。Carson、R。Athey、 V.アガルワル、P。ラフマン、V。ルドリー、T。タルボット、I。イニス、R。ジェントル、C.ヒューイット、J.スティックリー、E.ホワイト、K.ワード、S.バトラー、S。ガラホーク、R。 Fernandes、P.Zettergren、B.Tobin、K.Fuyalt、E.Henderson、P.Forbes、M.Heywood、J.O’Brien、R.Rettergra、F.Bowring、S。F. Bowring、S。Large。F. Bowring、S。Large。 著者の役割 Monty A Silverdale:1A、1B、1C、2A、2B、3A。 Christopher Kobylecki 図1B、1C、2C、3B。 ルイス・カス・イリヤ 図1B、1C、2C、3B。 パブロマルティネス – マーティン。2C、3B。 ドナルドGグロセット。図1A、1B、1C、3B。 Michele T.図1B、1C、3B。 マイケル・ロートン。2C、3B。 サラ・コッテリル。2C、3B。 K. Ray Chaudhuri 1C、3B。 ヒューモリス。1C、3B。 Fahd Baig 1C、3B。 ナイジェルウィリアムズ。1C、3B。 レオンハバード。1C、3B。 1研究プロジェクト:A.構想、B.組織、C.執行。 2 統計分析:A.デザイン、B.実行、C.レビューおよび批評。 3原稿:A.最初のドラフトの執筆、B.レビューと批評。 すべての作者の財務情報(過去12か月間) モンティシルバーデールは、マイケルJ.フォックス財団、パーキンソンの英国、NIHRおよびジストニア協会から助成金を受けています。 Christopher Kobyleckiは、Michael J. Fox FoundationおよびDystonia Society 、UCB、Ipsen、Allergan、およびBritanniaからHonorariaから助成金を受けています。 Lewis Kass-Iliyyaには財務上の開示はありません。 Pablo Martinez-Martinは、論説Viguera、International Parkinson and Movement Disorder Society、およびHM Hospitales de Madridから、謝礼金を、King’s Parkinson’s Disease Pain Scaleのライセンス料と、 International Parkinson and Movement Disorder Society から、国際会議に出席して助成を受けました。社会2017。 Donald Grossetは、Neurosciences Foundation、Michael’s Movers、およびParkinson’s UKから、そしてBial PharmaceuticalsとGE Healthcareから名誉賞を受けています。 Michele Huはパーキンソンの英国、オックスフォードBRCから助成金を受けました。 Michael Lawtonには財務上の開示はありません。 Sarah Cotterillには財務上の開示はありません。 K Ray ChaudhuriはAbbVie、Britannia、UCB、Mundipharma、Zambon、GKC、EUからの助成金、Parkinson’s UK、NIHR、PDNMG、Kirby Laing、NPF、Britannia、AbbVie、Neuronova、UCB、Advisoryからの謝礼を受けています。 AbbVie、UCB、Sunovion、Pfizer、Jazz Pharma、GKC、KPPSおよびPDSS-2のBialおよび知的所有権。 Huw Morrisは、E-Scape、Bristol-Myers-Squibb、Wellcome Trust、およびUCB Pharma、Wellcome Trustから謝辞を受けています。 Fahd Baigには財務上の開示はありません。 Nigel Williamsには財務上の開示はありません。 Leon Hubbardには財務上の開示はありません。 原稿に関する財務上の開示/利益相反 無し。 研究の資金源 この作品は、パーキンソンの英国(助成金番号K1301)によって資金を供給されました。資金源はこの研究に他に関与していなかった。 謝辞 著者は英国パーキンソンの疼痛研究共同研究の助けを認めたいと思います。 参考文献 [1] AG Beiske 、JH はLoge 、A. 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