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ハイライト

無傷のオスのラットは、前線性のメスの尿スポットの近くで、尿の香りのマーキングが強く、持続的に好まれています。

持続性の炎症性疼痛は、雄性ラットにおいて匂いマーキング行動の遅延的減少を引き起こす。

基本的な香りのマーキング行動は、傷害後のストレスに関連した結果および性的に動機付けられた行動を予測しますが、痛みは予測しません。

げっ歯類における持続的な疼痛誘発転帰の不均一性は、慢性疼痛を有するヒトにおける転帰の不均一性を反映している。

げっ歯類の性的動機づけ行動は、持続性疼痛の影響を予測するための効果的な翻訳ツールである可能性があります。
抽象
女性のげっ歯類からの尿は、男性の性欲を刺激する行動のレベルの上昇を引き起こします。これには、尿スポットの匂いを嗅ぐことや匂いのマーク付け、脳の報酬領域の活性化などがあります。社会的敗北などのストレスは、男性のげっ歯類の尿の匂いマーキング行動に悪影響を及ぼす可能性があります。これは、抗鬱剤で軽減できる可能性があります。持続性疼痛は強力なストレッサーであることも知られており、血漿コルチコステロン濃度の上昇を引き起こします。スクロースの嗜好性の低下と社会的相互作用の低下 しかし、性的動機づけ行動に対する持続性疼痛の影響は知られていません。ここでは、完全フロイントアジュバント(CFA)の関節内注射または偽注射後の最大3週間の雄ラットにおける尿の香りのマーキング行動を比較しました。CFAを注射したラットは、静的体重負荷能力において深刻で継続的な欠損を示した。CFA誘発性持続性炎症性疼痛は、雄ラットにおける血漿コルチコステロン濃度の増加と尿中匂いマーキング行動の減少を示した。さらに、負傷したラットの圧倒的多数が前線性の女性の尿の斑点に対して減少した尿の香りのマーキングの好みを示したが、より高いベースラインの香りのマーキングの好みを有する雄のラットもより高い損傷後の香りのマーキングの好みを示した。より低いベースラインの香りのマーキングの好みを持つものと比較して、より多くのスニッフィング行動およびより低いレベルの血漿コルチコステロン。全体として、香りのマーキング行動は、ラットにおける持続性疼痛誘発ストレスの行動学的に関連する行動予測因子である可能性があり、慢性疼痛合併症を理解するための新たな並進アプローチを表している。
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キーワード
ラット炎症疼痛性的応力
1 。前書き
セクシュアル/生殖行動は、ヒトにおける性的衝動の損失が深刻なストレスおよび/または[レビュー精神疾患の結果であり、最も強力な自然のドライブの1つを反映29、79 ]。男性齧歯類は強力に[プロ発情雌から尿に魅了されている21、47これらの男性の脳の報酬領域の活性化をもたらす、] [ 47 ]。ラットとマウスでは、社会的敗北のパラダイムは、[慢性ストレスおよび/またはうつ病のモデルであると考えられている12、23、34 ]、およびfluoxetine-に雄マウスでの動作をマーキング性的-やる気尿の香りを軽減することが示されています依存する方法[ 44]。ヒトでは、慢性疼痛はまた、強力なストレッサー【であると考えられている74、76合併うつ病【につながる可能性] 1、2 ]と同様に減少性的衝動[ 53 ]。確かに、慢性疼痛集団の最も深刻な影響を受けている部分の中には、併存うつ病を経験している人たちがいます[ 75 ]。げっ歯類では、神経損傷またはアジュバント誘発性炎症、次の持続的な痛みは、プラズマ増やすことができ、既知のストレッサーであるコルチコステロン [ 43、60 ]、うつ様行動[ 78 ]、不安様行動[ 55、59、67、78 ]と無快感症(すなわち、スクロース選好の低下[ 30 ])。しかし、げっ歯類の性行動に対する持続性疼痛の影響についてはほとんどわかっていません。
我々は、持続的なアジュバント誘導性炎症を経験している雄ラットでは、香りのマーキング行動が減少すると仮定した。[うつ病は、慢性疼痛人口のサブセットのみ(20から35パーセント)で見られていることを考慮すると19、51、73 ]、我々はさらに負傷したラットはまた、行動をマーキング香りの程度に個体間変動を示すであろうという仮説を立てた後損傷。ヒトでは、手術前感情状態は永続的な術後疼痛[とリンクされている15、26、58、62、72に概説]、[ 33 ]と気分障害[ 58]。損傷前感情状態や損傷後の痛みや慢性疼痛の齧歯類モデルで報告されている影響を与えるとの間にはリンクは、慢性ストレスのモデルでは、このような関係のためのいくつかの証拠はありませんが、[ 13、42、44、65、70 ] 。したがって、持続性後肢炎症性疼痛のモデルを用いて、疼痛、ストレス、尿の香りのマーキングなどの傷害後の転帰がベースライン(傷害前)の香りのマーキング行動と関連しているかどうかを評価した。まとめると、我々は尿中の匂いのマーキングに対する持続性の痛みの影響を評価し、基礎的な匂いのマーキングの行動が傷害後の転帰を予測するものであるかどうかを判断しようとした。
2 。方法
2.1 。動物たち
250〜275 gの合計26匹の雄Long Evansラット(Charles River)を全実験に使用した(n = 12〜14 /群)。ラットは、12時間/ 12時間の明/暗周期を反転させ(午前9時に消灯)、覚醒の初期にのみ試験した。サイクル。全ての動物を同じ実験群のケージメイトとペアで飼育し、食物と水を自由に摂取させた。各ケージを無作為に偽または負傷の実験条件に割り当てた。同じケージ内で実験条件を混在させることによって発生する可能性がある支配的従属的階層の潜在的な混乱を回避するために、各ケージを擬似状態または損傷状態にランダムに割り当てることを選択しました。実験者は実験条件を知らされていなかったが、負傷した群における後肢の腫脹は体重負荷能力の評価中に明らかであった。実験者は、血漿コルチコステロンの分析のために実験条件を知らされなかった。、香りのマーキングとすべてのビデオ分析。各行動手順は常に同じ男性の実験者によって行われた。ベースライン試験の前の3日間連続して15〜30分間、動物を各実験装置に慣れさせた。すべてのプロトコルは、国立神経疾患研究所および脳卒中/国立難聴およびその他のコミュニケーション障害の動物管理使用委員会(NINDS / NIDCD ACUC)によって審査され承認された。実験は、実験動物の世話および使用に関するNINDS / NIDCD ACUCおよび国際疼痛学会(IASP)のガイドラインに従った。
2.2 。末梢性炎症
この方法に従って、合計25μlの完全フロイントアジュバント(CFA; 1mg / ml結核菌、Sigma Alderich)を、イソフルラン麻酔(O2中5%)ラットの左後足の脛骨 – 足根関節に注射した。[ 60 ]で説明されています。対照(偽)動物は、足首関節への潜在的な容積関連損傷を防ぐために、針を挿入することを含むが刺激性注射を含まない同じ手順を受けた。観察のために動物を直ちに彼らのホームケージに戻した。
2.3 。体重負荷
静的重量支持能力は、Incapacitance Meter(IITC Life Science、モデル600)を用いて測定した。足首または膝に痛みを伴う傷害を有するヒトと同様に、静的体重負荷アッセイは、げっ歯類が怪我をしていること、または負傷した肢に体重を支えることができないことを反映している。そのように、それは皮膚よりもむしろ傷害を受けた関節内の機械的過敏症の倫理的に適切な尺度と考えることができる。静圧軸受の重量を測定するために、我々は、市販のデバイス(インキャパシタンスメーター、IITCライフサイエンス、モデル600)を使用し、一般的に使用されるアプローチを採用[ 8、60]。手短に言えば、過剰な動きを最小限に抑えるためにラットの尾を静かに保持している小さな透明なPerspexエンクロージャ内の傾斜した平面上にラットを置いた。動物が囲いの探索を終了し、後肢が2つのひずみゲージ上で安定して静止しているとき、同側および反対側の後肢に置かれた総体重の割合として表される測定を行った。各動物についてそれぞれ5秒間の3回の測定値を記録し、平均を計算した。全処置は各動物につきせいぜい約2分続いた。分析のために、体重負荷は、反対側のスコアに対する同側のスコアの割合として表した。1の比率は、両方の後足の等しい体重負荷能力を反映しています。
2.4 。尿の香りマーキング
ベースライン時とCFA注射後3週間の週1回の雄ラット(n = 12偽; n = 14 CFA)の尿中香りマーキング行動を比較した(図 1A)。手短に言えば、発情前段階の6匹の雌ラットからプールされた0.1mlの尿を、大きな(45×60cm)灰色のアクリルアリーナの床を均一に覆う吸収紙上に吸い取った(図1B)。試験中に雌性の尿スポットを雄性ラットにより沈着した尿と区別するために鉛筆で印を付けた。雄ラットを個別に競技場に置き、10分間香りのマークを付けた後、彼らのホームケージに戻した。紙を即座に取り出し、一晩風乾し、アミンを染色するニンヒドリン(Tritech Forensics、Southport、NC)で染色した。尿中に見つかりました。大判スキャナーを使用して乾燥シートを画像化し、そして女性の尿斑の周りの円形領域(直径25cm)中および残りの領域中の尿マーキング領域について分析した。無傷の雄ラットからの香りのマーキングの代表例は、図1Cに見ることができる。主な結果は、残りの競技場と比較した雌の尿スポットの周りの円形領域におけるマーキングの面積に基づくマーキングの好みであった(図2C)。 1 C)。具体的には、女性の尿斑の周りの円形ゾーンは残りの競技場よりも4.5倍小さいため、嗜好度スコアは、香りマーキングエリア(または円形ゾーン内で費やされる時間)に4.5を掛けたものとして定義されます。残りの場で過ごした時間 図1C)。1より大きいマーキングの好みは、女性の尿ゾーンに対する好みに対応し、一方、1のスコアは、偶然またはランダムな行動を反映する。1未満の嗜好スコアは、女性の尿中帯における匂いマーキングの活発な回避を表す。損傷後の転帰に対するベースラインマーキング選好の予測可能性を評価するために、平均ベースラインマーキング選好スコアをすべてのラットから計算した( = 2.13)および低および高ベースラインマーキング選好グループを定義するために使用されます。女性の尿ゾーンの時間嗜好、女性の尿スポットの嗅ぎ行動および運動(競技場でカバーされる総距離)を測定するために、競技場内の各ラットの動きをビデオカメラで記録し、TopScanソフトウェア(CleverSys、Inc)を用いて分析した。 )
図1
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図1。実験的なスケジュールと方法論 (A)実験のタイムライン。(B)ラットは、吸収性の紙製の床のある競技場と、プロ – ストラスメスのラットから採取した尿のスポットで10分間過ごした。上から行動を記録した。(C)女性の尿ゾーンの嗜好度スコアを計算するための式を用いた、尿の香りのマーキングの代表的な画像(すなわち、マーキングおよび時間の嗜好性)。
2.5 。血漿コルチコステロン
血漿コルチコステロンを2回評価した。酵素結合免疫吸着検定法(ELISA; Enzo Life Sciencesキット#ADI − 900−097)を使用して、ベースラインで1回およびCFA後3週で再度。以前に記載されているように[60]、ラットを柔らかく折り畳んだタオル(各ラットについて新しいタオル)に入れ、そこでそれらを穏やかに拘束した。尾の先端に0.5 mmの小さな切開を行い、そこからヘパリン処理キャピラリーチューブを使用して20〜30μlの血液を採取しました。全手順は約2分間続き、9〜11 amの間に行われた。血清から血漿を分離するために、血液サンプルを遠心分離(16,000 rpmで2分間; Iris CritSpin)まで4℃に保った。血漿を個々にラベル付けされたサンプルチューブにピペットで移し、そしてELISAまで-80℃で保存した。処理。コルチコステロンの血漿レベルは、Enzo Life Sciencesキット#ADI-900-097からの少量のサンプル容量の説明書に従って評価した。簡単に説明すると、試料を室温にし、各試料10μlをアッセイ緩​​衝液で希釈した(40:1)。100μlのサンプルおよび標準物質をELISAプレートの適切なウェルにピペットで入れた。結合体(50μl)および抗体(50μl)を各ウェルに添加し、そして暗所にて2時間、シェーカー(500RPM)上で室温にてインキュベートした。次にプレートを洗浄用緩衝液で3回洗浄し、吸収紙上で軽くたたいて残留水分を除去した。合計200μlのp-ニトロフェニルホスフェート基質を各ウェルに添加し、振盪せずに室温で1時間暗所でインキュベートした。その後、50μlの「停止」溶液を各ウェルに添加し、そして吸光度を405nmフィルターを有するWallac 1420モデルプレートリーダーで直ちに測定した。全ての試料、対照および標準は二重に測定した。コルチコステロンの血漿レベルはピコグラム/ミリリットル(pg / ml)で表した。見せかけのラットのための1つの血漿サンプルが失われた。
2.6 。統計分析
GraphPad Prismを用いて統計分析を行った。双方向混合設計反復測定ANOVA(被験者間因子として被験者内因子と実験群として時間)、ピアソン相関またはカイ二乗は、(χ 2)に示される場合を使用した分析します。群分布の正規性は、D’Agostino-Pearson検定で評価しました。場合によっては、データセットが正規性検定に合格しませんでした。したがって、正規分布の仮定を必要としないノンパラメトリック検定であるMann-Whitney Uを使用して、2元混合設計反復測定ANOVA後のグループ差を評価しました。結果は平均値±標準誤差として報告されている。χのための2すなわち、高いマーキング優先度は、ベースラインマーキング優先度の100%を超える損傷後のマーキング優先度として定義された。ベースラインの100%未満の全ての損傷後マーキング選好スコアが減少したと見なされた。損傷後の嗜好評点が100%に等しい場合はなかった。これらの分析の統計と結果の説明は表1にあります。全ての場合において、p <0.05が有意と見なされた。
表1。統計分析と結果の説明
図 パネル タイトル 統計 結果
2 A 体重負荷(シャムvs. CFA) 二元配置デザイン分散分析 相互作用 – F(3,72)= 33.14、p <0.0001。時間−F(3,72)= 36.07、p <0.0001 ****。グループ – F(1,24)= 97.95、p = 0.0001 *** B 血漿コルチコステロン(シャムvs. CFA) 二元配置デザイン分散分析 相互作用−F(1,23)= 5.537、p = 0.028 *。時間−F(1,23)= 0.110、p = 0.744。グループ – F(1,23)= 1.872、p = 0.184 C 血漿コルチコステロンの変化 χ 2 χ2(1)= 11.4、p = 0.0007 *** 3 A マーキングの優先順位(シャムvs. CFA) 二元配置デザイン分散分析 相互作用 – F(3,72)= 2.764、p = 0.048 *。時間−F(3,72)= 1.657、p = 0.184。グループ – F(1,24)= 0.144、p = 0.708 B マーキング設定の変更 χ 2 χ2(1)= 3.869、p = 0.025 * C CFA – 選好のマーキング(個人間のばらつき) 分析なし 分析なし D 偽 – マーキングの好み(個人間のばらつき) 分析なし 分析なし E ゾーンとアリーナのマーキングエリア(シャムとCFA) 分析なし 分析なし 4 A 足首の幅(mm;シャムvs. CFA) 二元配置デザイン分散分析 相互作用 – F(3,72)= 36.58、p <0.0001。時間−F(3,72)= 21.56、p <0.0001 ****。グループ – F(1,24)= 33.32、p <0.0001 **** B 質量(g;シャムvs. CFA) 二元配置デザイン分散分析 相互作用 – F(3,72)= 22.85、p <0.0001。時間−F(3,72)= 295.5、p <0.0001 ****。グループ – F(1,24)= 7.36、p <0.012 * C マーキング面積(cm 2 ;シャムvs. CFA) 二元配置デザイン分散分析 相互作用−F(3,72)= 0.061、p = 0.980。時間−F(3,72)= 2.777、p = 0.047 *。グループ – F(1,24)= 0.109、p = 0.744 D 尿を嗅ぐ場所(s;シャムvs. CFA) 二元配置デザイン分散分析 相互作用 – F(3,72)= 0.159、p = 0.924。時間−F(3,72)= 0.373、p = 0.773。グループ – F(1,24)= 0.329、p = 0.572 E 時間設定(シャムvs. CFA) 二元配置デザイン分散分析 相互作用−F(3,72)= 0.148、p = 0.930。時間−F(3,72)= 1.804、p = 0.154。グループ – F(1,24)= 0.000、p = 0.985 F 総距離(cm;シャムvs. CFA) 二元配置デザイン分散分析 相互作用−F(3,72)= 0.1.883、p = 0.140。時間−F(3,72)= 15.11、p <0.0001 ****。グループ – F(1,24)= 0.641、p = 0.431 5 A 3週目の体重負荷対ベースラインマーキングの好み ピアソン相関 CFA:r = −0.235。p = 0.418。偽物:r = 0.107:p = 0.742 B 3週目のコルチコステロン対3週目の足首の幅 ピアソン相関 CFA:r = −0.468。p = 0.091。偽物:r = 0.177:p = 0.603 C 3週目のコルチコステロン対3週目のマーキングの好み ピアソン相関 CFA:r = −0.315。p = 0.273。偽物:r = -0.029:p = 0.933 D 3週目のコルチコステロン対ベースラインマーキングの好み ピアソン相関 CFA:r = −0.580。p = 0.030 *。偽物:r = -0.234:p = 0.750 E 低/高ベースラインマーキング設定 平均  = 2.13 F 低/高ベースラインマーキングの好み(足首の幅) 二元配置デザイン分散分析 相互作用 – F(1,12)= 3.143、p = 0.102。時間−F(1,12)= 39.1、p <0.0001 ****。グループ – F(1,12)= 1.086、p = 0.318 G 低/高ベースラインマーキング設定(質量) 二元配置デザイン分散分析 相互作用 – F(1,12)= 0.158、p = 0.698。時間−F(1,12)= 195.2、p <0.0001 ****。グループ – F(1,12)= 2.0、p = 0.183 H 低/高ベースラインマーキングの優先順位(体重負荷) 二元配置デザイン分散分析 相互作用 – F(1,12)= 0.759、p = 0.401。時間−F(1,12)= 37.97、p <0.0001 ****。グループ – F(1,12)= 273、p = 0.495 私 低/高ベースラインマーキング設定(総距離) 二元配置デザイン分散分析 相互作用 – F(1,12)= 030、p = 0.865。時間−F(1,12)= 7.139、p = 0.020 *。グループ – F(1,12)= 0.022、p = 0.886 J 低/高ベースラインマーキング設定(総マーキング面積)) 二元配置デザイン分散分析 相互作用 – F(1,12)= 0.175、p = 0.683。時間−F(1,12)= 1.2、p = 0.295。グループ – F(1,12)= 0.759、p = 0.401 K 低/高ベースラインマーキング設定(時間設定) 二元配置デザイン分散分析 相互作用−F(1,12)= 0.440、p = 0.520。時間−F(1,12)= 1.285、p = 0.279。グループ – F(1,12)= 1.8839、p = 0.195 L 低/高ベースラインマーキング設定(マーキング設定) 二元配置デザイン分散分析 相互作用 – F(1,12)= 0.523、p = 0.483。時間−F(1,12)= 14.76、p = 0.0023 **。グループ – F(1,12)= 17.78、p = 0.0012 ** M 低/高ベースラインマーキング設定(スニッフィング) 二元配置デザイン分散分析 相互作用 – F(1,12)= 1.884、p = 0.195。時間−F(1,12)= 0.004、p = 0.953。グループ – F(1,12)= 10.13、p = 0.0079 ** N 低/高ベースラインマーキング優先度(コルチコステロン) 二元配置デザイン分散分析 相互作用 – F(1,12)= 1.58、p = 0.233。時間−F(1,12)= 4.257、p = 0.061。グループ – F(1,12)= 1.977、p = 0.185 結果セクション 相関関係 (図なし) ベースラインマーキングの好みと3週目の合計マーキング領域 ピアソン相関 CFA:r = 0.231。p = 0.428。偽物:r = 0.125:p = 0.698 ベースラインマーキングの優先度と3週目の距離 ピアソン相関 CFA:r = 0.220。p = 0.451。偽物:r = -0.076:p = 0.815 ベースラインのマーキング設定と3週目のマーキング設定 ピアソン相関 CFA:r = 0.338。p = 0.237。偽物:r = 0.100:p = 0.756 ベースラインマーキングの好みと3週目のスニッフィング ピアソン相関 CFA:r = 0.272。p = 0.348。偽物:r = -0.284:p = 0.371 ベースラインマーキングの優先度と3週目の優先度 ピアソン相関 CFA:r = 0.210。p = 0.471。偽物:r = 0.021:p = 0.949 3週目の体重負荷対3週目のマーキングの好み ピアソン相関 CFA:r = −0.044。p = 0.882。偽物:r = 0.031:p = 0.924 3週目の体重負荷対3週目のコルチコステロン ピアソン相関 CFA:r = −0.075。p = 0.799。偽物:r = 0.208:p = 0.540 3 。結果 模擬ラットの体重負荷能力は試験期間中ベースラインレベルのままであったが、二元配置分散配置分散分析(ANOVA)は、CFA群が注射後の全ての時点で持続的な体重負荷不足を示したことを示す(図2)。 2 A; 表1)。CFA誘発炎症は、時間をかけて、感情行動の赤字につながることを考慮すると、[ 55、59、67、78 ]と上昇ストレス[ 43、60 ]、我々はプラズマのCFA誘発性の炎症性疼痛の影響を評価コルチコステロンを(図2B)。ベースラインでは匹敵するが、CFAラットの3週目の血漿コルチコステロン濃度(1362.0±156.2pg / ml)は偽群のそれ(676.7±88.7pg / ml;図2B、表1)よりも有意に高かった。しかしながら、CFA群と擬似群の両方におけるCFA投与後3週目のコルチコステロン濃度は、それらのそれぞれのベースライン濃度と有意差はなかった。カイ二乗分析は、血漿コルチコステロン濃度がベースラインと3週目との間で見かけ上減少する傾向があるが、CFA群では増加することを示した(図 2C; 表1)。 図2 高解像度画像をダウンロード(324KB)フルサイズの画像をダウンロード 図2。CFA誘発性持続性炎症は、継続的な過敏症およびストレスを引き起こした。偽注射をしたラットと比較して、CFAを投与したラットは、長期の静的体重負荷欠損(A)ならびに増加した血漿コルチコステロンレベル(B)を示した。カイ二乗分析は、コルチコステロン濃度が偽の減少およびCFA注射ラットの増加の傾向があることを示した(C)。二元配置混合分散分析ANOVA(A、B)またはカイ2乗分析(C)。全ての場合においてp <0.05が有意と見なされた(偽n = 12; CFA n = 14)。星印(*)は、CFAグループと擬似グループの間の有意な比較を表します。** p <0.01。*** p <0.001; **** p <0.0001。短(†)は、示されている時点間の有意な比較を表しています。††p <0.01; ns =重要ではありません。 香りのマーキング行動に関して、偽グループは、ベースライン時および注射後3週間のすべてにおいて女性の尿ゾーンに対して強いマーキングの嗜好性を示し(図3A ; 表1)、比較して女性の尿ゾーンにおけるマーキングの嗜好性を実証した。アリーナの残りの部分に。しかし、CFA群はベースライン時および注射後2週間で女性の尿領域に対して同様の優先性を示したが、3週間で有意な減少が観察された(図3A;表1)。カイ二乗(χ 2)分析は、偽群と比較して、有意に多くのCFAを注射したラットは3週間の時点で減少マーキング選好を示したことを示した(図3。 B。表1)実際、14匹のCFA注射ラットのうち12匹が注射後3週間で香りのマーキング行動の減少を示したが(図3C)、偽グループの12匹のラットのうち6匹だけが3週間で減少を示した(図3)。 D)。興味深いことに、擬似群のラットはいずれも3週間の時点で雌の尿領域の活発な回避を示さなかった(すなわち、マーキングの優先度<1;図3D)が、14匹のCFA注射ラットのうち4匹が活発に回避しなかった。 3週目の女性の尿領域(28.6%; 図3 C)。 図3 高解像度画像をダウンロードする(506KB)フルサイズの画像をダウンロード 図3。CFA誘発性持続性炎症は、女性の尿スポットに対する匂いマーキングの優先性を低下させた。女性の尿斑に対する尿の匂いのマーキングの好みは、CFA後3週間で減少した(A)。カイ二乗分析は、より高い割合のCFA基が、偽(B)と比較して低いマーキング優先性を示すことを示した。CFA群(C)および偽群(D)におけるベースラインおよび損傷後のマーキング選好の個人差。CFA群の約29%が、女性の尿領域における匂いマーキングの積極的な回避を示したことに留意されたい(C)。女性の尿ゾーンおよび残りの競技場での尿の香りのマーキングの生データ(E)。二元配置混合分散分析分散分析(A)またはカイ二乗分析(B)。全ての場合においてp <0.05が有意と見なされた(偽n = 12; CFA n = 14)。星印(*)は、CFAグループと擬似グループの間の有意な比較を表します。* p <0.05。短(†)は、示されている時点間の有意な比較を表しています。†p <0.05。 図3Eは、女性の尿領域および残りの競技場における香りマーキング領域の生スコアを示す。 選好を示すことに加えて、我々は他の結果も評価した(図 4A-F)。CFA注射ラットは、CFA後1週間で足首幅の有意な増加を示した(図4A;表1)。さらに、CFA群のラットは、偽のラットよりも有意に遅い速度で体重が増加した(図4B;表1)。総走行距離に関して、時間に対する有意な主な効果は、全体として、ラットは経時的により少ない距離を走行したことを示す。しかしながら、CFA群のラットは、CFA後の2週目および3週目である程度偽よりも有意に長い距離を覆った(図4C;表1)。)総マーキング面積に関して、時間に対する有意な主な効果は、アリーナに堆積した尿の総面積の減少を示した(図4D;表1)。しかしながら、いかなる時点でも偽グループとCFAグループとの間に有意差は観察されず、マーキング選択の炎症誘発性減少は、それらが全体的にどの程度マークするかよりもむしろラットがマークする場所を選択する場所(すなわちゾーン対アリーナ)の関数であることを示唆する。女性の尿ゾーンに対するベースラインの時間的嗜好は、偽およびCFAグループの両方において偶然レベルに近かった(図4)。E)、ラットが他の競技場と同じくらいの時間を女性の尿の領域に費やしたことを示す。時間の嗜好性は時間の経過とともにわずかに増加するように見えたが、時間または群に対する主な影響は見られず、いかなる時点でも偽群とCFA群との間に有意差はなかった(図4E;表1)。女性の尿の斑点を嗅ぐのに費やした時間に関して、偽造群とCFA群は両方の時点で同様の量の尿の斑点を嗅いだ時間を示した(図4F;表1)。 図4 高解像度画像をダウンロードする(281KB)フルサイズの画像をダウンロード 図4。群レベルでは、CFA誘発性の持続性炎症は同側足首幅(A)、より遅い体重増加(B)およびカバーされた距離の差(C)を増加させたが、全体のマーキング領域(D)は変化しなかった。ゾーン(E)または女性の尿スポットの探知(F)。二元混合デザインANOVA。星印(*)は、CFAグループと擬似グループの間の有意な比較を表します。* p <0.05。** p <0.01。**** p <0.0001。短(†)は、示されている時点間の有意な比較を表しています。†p <0.05; ††p <0.01; ††††p <0.0001。 手術前情動状態は、ヒトにおける慢性術後疼痛の予測であるが[ 26、62、72 ]。[ 33 ]で検討したところ、CFA群について、ベースラインの香りのマーキングの好みと3週目の耐荷重能力との間に相関は見られなかった(図 5A; 表1)。CFA誘発体重負荷障害の重症度が3週目のマーキングの優先度またはコルチコステロンのレベルに関連しているかどうかを判断するために、3週目のwtベアリングと3週目の香りのマーキングまたはコルチコステロンとの関係を評価した。 3週目の時点でのベアリング(表1)我々はまた、ベースラインの香りマーキングと総マーキング面積、距離、マーキングの好み、スニッフィングおよび時間の好みの3週目の測定値との間の関係を評価したが、ベースラインのマーキングの好みとの他の有意な相関は観察されなかった(表1)。より高いコルチコステロンがより小さな足首幅に関連しているように見えたCFAグループにおいて、3週目のコルチコステロンと3週目の足首幅との間の関係に向けて有意でない傾向があった(図 5B; 表1)。3週目のコルチコステロンと3週目のマーキングの嗜好性の間に相関は見られなかった(図5C;表1)。)、雌の尿領域の活発な回避を示す(すなわち、1未満のマーキングの好み)CFA注射ラットは、比較的高レベルの血漿コルチコステロンを有するように思われた。我々は、ベースラインマーキング選好と3週目のコルチコステロンとの間に有意な相関関係を観察した(図5D;表1)。したがって、我々は、CFA注射動物を低または高ベースラインマーキング選好(すなわち、2.13の平均基礎マーキング選好よりも小さいかまたは多い;図5E)のいずれかに分類し、損傷後転帰を評価した。高ベースラインマーキング優先グループ対低ベースラインマーキング優先グループは、足首幅(図5F;表1)、体重(図5G;表1)の違いを識別しなかった。)、体重負荷(図5H;表1)、総距離(図5I;表1)、総マーキング面積(図5J;表1)または時間の好み(図5K;表1) 。しかしながら、香りのマーキングの嗜好性に関して、高対低ベースラインのマーキング嗜好群は、CFA後3週で有意に分離されたままであり、高ベースラインマーカーは、CFA後3週目でも高いままであった(図5L;表1)。さらに、彼らはまた、3週目のスニッフィング行動(図5M;表1)および血漿コルチコステロンレベル(図1)における有意差を同定した。図5N。表1)したがって、基礎的な香りのマーキングは損傷後の過敏性を予測するようには見えないが、損傷後のストレス関連の結果および性的に動機付けられる行動を予測するため、より高いベースラインのマーキング嗜好群のCFA注入ラットはより低い血漿を示した傷害から3週間後のコルチコステロン、さらに嗅覚行動および女性の尿領域に対するより優れたマーキングの選択。 図5 高解像度画像をダウンロード(563KB)フルサイズの画像をダウンロード 図5。ベースラインマーキングの好みは、損傷後のストレス、マーキングの好み、およびスニッフィング行動を予測します。ベースラインマーキング選好度スコアは、CFA群における3週目の体重負荷能力と相関しない(A)。3週目のコルチコステロン濃度は、3週目の時点で足首の幅と有意な相関関係はありません(B)。3週目のコルチコステロンレベルは3週目のマーキングの好みと相関しないが(C)、それらはベースラインのマーキングの好みと有意に相関する(D)。平均ベースラインマーキングの好み( = 2.13)低ベースラインマーキンググループ対高ベースラインマーキンググループを定義した(E)。このアプローチに基づくと、n = 6のCFA注射ラットは低いベースラインマーキング(赤の四角)を有し、一方n = 8は高いベースラインマーキング(青の四角)を有した。高いベースラインの尿の香りのマーキングの好みを持つCFA注射ラットは、足首の幅(F)、体重(G)、体重負荷能力(H)、総距離(I)の点で低いベースラインの尿の香りのマーキングを好みとラットと変わらなかった、総マーキング面積(J)および時間選好(K)。しかしながら、高い尿の香りのマーキング優先度を有するCFA注射ラットは、女性の尿領域(L)に対してより高いマーキング優先度、女性の尿斑のより大きなスニッフィング行動(M)および3週間後のより低いレベルの血漿コルチコステロン(N)を示した。損傷。パネルA〜Dでは、ピアソン相関を使用しました。パネルF〜Nでは、2元混合設計ANOVAを使用しました。パネルF〜Nにおいて、星印(*)は、示された時点での高基準線マーキング群と低基準線マーキング群との間の有意な比較を表す。* p <0.05。** p <0.01。*** p <0.001。短(†)は、示されている時点間の有意な比較を表しています。†p <0.05; ††p <0.01; †††p <0.001; ††††p <0.0001(この図の凡例の色への参照の解釈については、この記事のWeb版を参照してください)。 4 。討論 多くのことを考えると、痛みの研究は使用して目を覚まし [げっ歯類を振る舞うことは着実に過去40年間で増加しており、52 [前臨床研究の改善翻訳有効性のための緊急の必要があり、] 4、 32、 61 ]。人間の慢性疼痛状態のいくつかの一般的なメンタルヘルスの併存疾患は、持続痛の齧歯類モデルに反映されますが[ 11性的/生殖行動などの、倫理的に関連のあるげっ歯類の行動に対する持続性疼痛の影響のより良い理解は、前臨床研究の結果を改善するかもしれない。ほとんどの哺乳動物では、男性は尿の香りのマーキングを使用して領土の境界を画定し、[ 10 ] 、[ 28 ] 、[ 36 ] で概説された優位性、健康状態および生殖状態を知らせます。確かに、オスのマウスは、特に近性のメスから尿の上や周りに優先的に匂いがつきます[ 9 ]。これは社会的敗北ストレスの後にフルオキセチン依存的に減少する効果です[ 44 ]。さらに、マウスの匂いマーキングの好みは社会的相互作用と密接に関連している[ 44]。](ストレス回復力を測定するためにしばしば使用されるアッセイ[41])およびスクロース選好[44](よく知られている無快感症のげっ歯類アッセイ[77])。ここでは、ラットの尿の香りのマーキング行動に持続的な炎症性疼痛の影響を評価しました。私たちは、女性の尿ゾーンの男性の香りマーキング好ましいのは、3週間慢性ストレスのげっ歯類モデルにおいて減少した性行動を示す研究に沿って、CFA誘発性炎症の誘導、[後に減少したことがわかった14、20、27、31、35、44、63、64]。一方、我々の調査結果は、ザイモサンまたはカラギーナンを注射したオスのマウスにおける雌の装着行動が、ビヒクルを注射したオスと同等であることを示すFarmerらとは一致していない[ 25 ]。雄マウスの性行動に影響を与えません。我々の研究とFarmer et al。との間の多くの方法論の違い。[ 25これらの明らかに異なる結果(すなわち、種、疼痛モデルおよび行動試験アプローチ)を説明するかもしれない。ただし、最も重要な違いは痛みの持続時間とさまざまな結果の尺度の性質が含まれます。疼痛持続期間に関しては、注射後3週間までCFA誘発効果を観察しなかったことを考慮すると、Farmer et al。[彼らの研究で使用3-4時間、注射後の時点での性行動の変化は観察されなかった25を]。確かに、我々の結果は、CFAの3週目までは香りのマーキングの好みが影響を受けなかったことを明らかに示しており、このことは性的動機のこの形態を変えるのにかなりの時間がかかることを示しています。装着行動と香りのマーキング行動の観点からは、どちらも有性生殖に関連していますが、他の多くの点で異なる可能性があり、持続的な疼痛による影響を同様に受けることはありません。持続性CFA誘発性疼痛が不安様行動の測定値または副次的測定値に異なる影響を与える可能性があるのと同様に(すなわちオープンフィールド、高架プラス、明/暗ボックス)[ 59 ]、持続性疼痛は同様に装着行動に影響を及ぼさない。香りのしるしの動作に影響します。 尿の匂いマーキング行動に加えて、我々はまた女性の尿斑の男性の嗅ぎ行動を測定した。我々は、香りのマーキング行動がCFAの3週間後までに減少したが、どの時点でも嗅覚行動の変化は観察されなかったことを見出した。これは対照的にMalkesmanらです。[ 47 ]誰が学習した無力感の 24時間後に盗聴行為が減少したことを示した感電を含むパラダイム。私たちの研究はMalkesmanらとは異なります。いくつかの方法で。最初に、我々は、スニッフィングにおける潜在的な早期の変化が解決したかもしれないずっと遅い時間枠(CFAの1〜3週間後)の間にスニッフィング行動をモニターした。CFA誘発性持続性炎症性疼痛および電気ショック誘発性学習性無力感が嗅覚行動に異なる効果を及ぼすことも可能である。そのように、Malkesman等に記載された発見。私たちの調査結果と直接比較することはできません。匂いを嗅ぐ行動と尿の匂いのマーキング行動との別の潜在的な違いは注意することが重要です。女性の尿スポットを嗅ぐことは純粋に受動的で食欲の行動を反映するかもしれません女性へのアクセス。CFAを注入したオスのラットは持続的な疼痛状態の間は確実にメスの尿スポットに興味を持ち続けるかもしれませんが(すなわち、スニッフィングを続ける)、女性へのアクセスを競い合う意欲は弱まるかもしれません。私達のテスト分野の限られた環境で。ただし、この仮説は実験的検証を必要とします。 ストレスの文脈では、高められたコルチコステロンは、一般的にストレスのマーカー[として解釈される22、37 ]。持続性の痛みは、[げっ歯類におけるコルチコステロンレベルを変更することができ43、60 ]が、参照[ 3、78 ]およびコルチゾールヒトにおける[ 76 ]。また、〔に概説応力持続22、49、57、66 ]またはコルチコステロン[循環の持続的上昇46、68、81]げっ歯類では最終的に不安やうつ病のような行動を引き起こす可能性があります。怪我が繰り返し示されてきた後に持続痛の齧歯類モデルでは、不安や抑うつ様行動の発症を遅らせ[ 45、59、67、78、80 ]。うつ病は「慢性的な感情的ストレスへの適応の失敗の最終産物」[ 57 ] として説明されていることを考えると、CFA誘発性疼痛の匂いマーキングの嗜好に対する遅延効果は進行中のストレッサーに適応的に対処する能力の低下を反映するうつ病や不安のような行動の発症に。 香りのマーキングの変化に加えて、我々はまたストレス関連ホルモンのコルチコステロンの血漿中濃度がCFAの3週間後の偽より有意に大きいことを示しました。ベースラインのコルチコステロン濃度との比較は、偽またはCFAグループのどちらについても統計的に有意ではありませんでしたが、偽グループのコルチコステロンレベルはベースラインと3週目の間に減少し、CFAグループのコルチコステロンレベルは増加するように見えました。コルチコステロン応答が十分ストレッサーへの反復曝露[と共に減少することが知られていることを考える5、18、39、56我々の偽のグループで観察された明らかな減少は、採血手順と環境への継続的な順応を表すことは可能です。そのように、3週目における擬似群とCFA群との間のコルチコステロンレベルの統計的に有意な差はある程度、実験手順/環境に慣れなかったことを表す。 [ 69 ]で概説されている状況でコルチコステロンが抗炎症作用または炎症誘発作用のいずれかを引き起こす可能性があることを考えると、別の可能性として、CFA誘発性コルチコステロン増加が末梢炎症の程度を変える可能性がある。実際、より高い3週目のコルチコステロンを有するラットにおいて足首幅が減少するという有意ではない傾向があり、これらの実験条件下でコルチコステロンが抗炎症効果を発揮し得ることを示唆している。それにもかかわらず、他の研究は、ストレス誘発性のコルチコステロンのレベルは、足の体積[により測定されるように、CFAによって誘発される末梢性炎症の影響を及ぼさなかったことを指摘している16、17 ]。 [人間の慢性疼痛人口の20から35パーセントが併存うつ病を報告することを考えると19、51、73]、持続的な痛みのげっ歯類モデルでは、香りのマーキング行動におけるある程度の個人差が生じる可能性があると予想するのが妥当と思われる。実際、CFAから3週間後のマーキングの好みの全体的な減少にもかかわらず、約29%のCFAグループが女性の尿中帯における香りのマーキングの積極的な回避を示した(すなわち1未満のマーキングの好み)。女性の尿道。興味深いことに、雌の尿領域内のマーキングを積極的に回避したそれらのCFA注射ラットもまた、比較的高レベルの血漿コルチコステロンを示した。これらの結果は、げっ歯類における影響の程度は、一部の個人が他の個人よりも深刻な影響を受けているヒトの慢性疼痛患者の場合と同程度に変動し得ることを示しているように思われる。CFA後の転帰における個人間の変動のこの文脈において、我々はさらに、損傷前のマーキングの好みが損傷後の香りのマーキングおよびストレスと関連するが、痛みではないことを示す。具体的には、高いベースライン香りマーキング嗜好性を有するげっ歯類はまた、高い損傷後マーキング嗜好性、より低いレベルの女性の尿斑を嗅ぐより長い時間を示した。ストレスホルモンコルチコステロン。しかしながら、CFA後の体重負荷容量に差は見られなかった。言い換えれば、より高い基礎的匂いマーキングの好みを有するげっ歯類は、進行中の痛みにもかかわらず、より大きなストレス回復力を示すように思われる。 不安などの手術前の感情状態は人間[に術後疼痛の評価に関連している15、26、58、62、72 [レビュー]、33 ]。それにもかかわらず、の齧歯類モデルからの証拠神経因性疼痛は、損傷前の情動行動は、損傷後の痛みのレベルを予測していないことを示している[ 40]。CFA誘発性炎症は術後疼痛のモデルとは見なされないが、我々もまた、CFAマーキング前の嗜好性とCFA後の過敏症との間には関係がないことを見出した。ヒトとげっ歯類の所見との間のこの見かけの不一致は、時間経過および/または種差、ならびにげっ歯類の疼痛アッセイとヒトで使用される測定値との間の相同性の潜在的な欠如に関連し得る。自己申告によるヒトの疼痛評価に)。一方、ベースラインマーキングの好みと傷害後ストレスの間の関連は、そのベースライン不安、悲観主義的な行動、社会的な影響を示す多くのげっ歯類の研究と一致している。ステータス、スクロース嗜好及び香りマーキング嗜好は、その後の社会的敗北ストレス[に対して回復力/脆弱性を予測することができる13、39、42、44、65、70 ]。全体として、我々の調査結果は、基礎的な香りのマーキングがCFA誘発性の持続性炎症性疼痛に対する回復力または脆弱性の予測因子であり、術前情緒障害のレベルが手術後情緒障害の最良の予測因子であることを実証する50、58 ]。 制限に関して、主な関心事は、この研究で説明されている香りのマーキングの好みのアプローチは男性だけで調べられたということです。[持続的な痛みは、女性でより一般的であることを考えると38、54 ]、フォローアップ研究では、優先順位をマーキング女性の香りに対処すべきです。確かに、女性のげっ歯類が高い中で、男性からの尿を好む1970年代と1980年代のショーから研究テストステロン [ 9、71 ]が、[参照7、特にそのサイクルのプロ発情部分の間に、雄ラットから]となります優先香りマーク尿を[ 6、9、24、48]。しかしながら、今日までのところ、女性の匂いマーキング行動は、精神的健康およびストレス回復力への潜在的な関連性の文脈においてほとんど注目を集めていない。 5 。結論 全体的に見て、持続性疼痛は、個人の対処能力に大きな負担をかける可能性がある慢性的なストレスの一形態を表しています。それにもかかわらず、慢性疼痛人口のわずか20から35パーセントは、併発する抑うつを示す[ 19、51、73]。ヒトにおける慢性疼痛の横断的研究は、疼痛の病因、強度、持続期間および精神的健康転帰の生物社会心理学的予測因子の同定を損なう可能性がある治療パラメータにおける大きな変動性にしばしば直面している。しかしながら、慢性疼痛のげっ歯類モデルは、生理学的、遺伝的および環境的要因、ならびに一貫した疼痛誘発手順とそれに続く疼痛強度の再現可能な測定(すなわち機械的または熱的過敏症)のより優れた制御を可能にする。この相対的な一貫性にもかかわらず、情動/動機づけの結果における高レベルの個人間変動はしばしば報告されています。ここでは、持続的な炎症性疼痛のよく特徴付けられたラットモデルを使用して、我々は負傷したラットが一般的に減少した香りのマーキングの好みを示したことを発見しました、他の動物よりも深刻な影響を受けた動物もあります。重要なのは、より低いベースラインのマーキング嗜好性を有する動物がより深刻な影響を受けたことであり、そこでは、損傷後ストレスおよび匂いマーキングの重症度は、同程度のCFA誘発過敏症にもかかわらず これらの知見は確かに他のモデルや尺度を用いたさらなる検証を必要とするが、それらはストレス反応性および/または回復力の予測因子としての基礎的情動/動機付け状態の標的化を支持する。全体的に、我々の研究は感情的/動機付け機能に対する慢性疼痛の影響を強調し、基礎的な香りのマーキング行動はおそらくストレス回復力の新規行動マーカーを反映した傷害後のストレス結果の予測であることを示唆している。最後に、 開示 この研究は、国立衛生研究所、補完統合医療センターの壁内研究部門によって支援された。作者は、宣言する競合または相反する利益を持ちません。 謝辞 この研究は、国立衛生研究所、補完統合医療センターの壁内研究部門によって支援された。作者は、宣言する競合または相反する利益を持ちません。 参考文献 [1] BA Arnow 、EM Hunkeler 、CM Blasey 、J. リー、MJ コンスタン、B. 消防士、HC クレーマー、R. デーア、R. ロビンソン、C. ヘイワード 併存うつ病、慢性疼痛、およびプライマリケアにおける障害 サイコソム メド。、68 (2006 )、頁262 – 268 Scopus Google ScholarのCrossRef ビューレコード 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