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概要
目的
本研究の目的は、げっ歯類の強制歩行パラダイムにおける炎症原誘発性の時間的および空間的歩行変化が、臨床的に検証された鎮痛薬と新規の鎮痛薬の両方による薬理学的介入に敏感であるかどうかを調べることである。
方法
GaitScan(CleverSys Inc.、Reston、VA)トレッドミルシステムを使用して、臨床文献に触発され、関節内完全フロイントアジュバント(CFA)によって誘発される片側性関節損傷に敏感な4つの機能的エンドポイントを同定した。これらの評価項目には次のものが含まれています。可動域、正規化スタンス距離、スタンス/スイング比、および保護の尺度としての足跡サイズ。まとめると、これらの対策は、関節痛の高い忠実度の指標として役立つことが提案されています。次に、この指標によって測定されるように、歩行障害を軽減するための既知の鎮痛機構の能力を調べた。
結果
臨床的に有効なオピオイド、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、および未承認の抗NGF抗体は用量依存的にCFAによって誘発される歩行障害を軽減したが、TNF-α 融合タンパク質ブロッカーは歩行に影響を及ぼさなかったが生産した減少腫れ。同様に、モデルにおける歩行障害の時間経過は、従来の触覚過敏性のエンドポイントとは異なるように思われ、新規の機能的疼痛表現型を評価する可能性を提供している。
結論
より機能的な疼痛対策の要求に応えて、我々は前臨床的に関節痛を調べるための新規の評価項目としてこの複合歩行スコアを提出する。ヒト変形性関節症(OA)の病因は不明のままであるため、このモデル/エンドポイントは構築物の妥当性を改善することを試みることはできないが、疼痛誘発性歩行障害を調査するためのさらなる側面を提供するかもしれない。
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キーワード
歩容関節痛完全フロイントアジュバント機能性疼痛エンドポイント
前書き
頻繁な膝の痛みは成人の約25%が罹患しており、機能、可動性、および生活の質への影響により、身体障害の主な原因となっています1。痛みを伴う関節はさまざまな原因から生じますが、変形性関節症(OA)は50歳以上の人の膝の痛みの最も一般的な原因です2。関節痛の臨床的評価には、構造上の異常、ならびに患者が評価した関節痛および機能の尺度を特定するためのX線撮影測定が含まれます。しかし、構造異常と痛みとの間の関係が悪いため、疼痛および機能障害診断スケール支配 3、4。実際、大部分の関節痛臨床試験では、5つの痛み項目5に対して17項目の身体機能を含むWestern OntarioおよびMcMaster Universities Osteoarthritis Indexが使用されています。
批判的に、関節の痛みと機能のこれらの評価は主観的な、患者報告された評価です。そして、疼痛知覚は客観的な尺度に対して標準化することはできず、容易に識別可能な身体的相関関係6はありませんが、歩行障害と機能障害の知覚と測定可能な歩行制限の関係の両方を調べることができます。関節痛患者では、歩行速度の大幅な低下、歩幅の短縮、立脚時間の延長、および複数関節での可動域の減少が観察されています7。興味深いことに、患者さん自身の痛みや身体障害の説明が測定可能な限界にどの程度関連しているかについての限られた調査は、これらの同じ歩行障害8を意味しています。
そのような歩行エンドポイントの前臨床的評価はより複雑である。前臨床試験では、疼痛状態の変化から機能の変化を切り離すことは不可能です。これらは動物と密接に関連しています。疼痛の伝統的な前臨床モデルは、何らかの傷害を引き起こす侮辱の後に誘発される終点の尺度に依存している。これらのモデルは妥当な評価であるが、過敏症と識別するのに便宜を提供する鎮痛特定の化合物の可能性を、それらが進行中または運動誘発性疼痛を問い合わせ、また関節機能への影響はありません4、 9、 10。
前臨床疼痛フィールドは、最近、車輪走行などより密接機能に痛みの影響を評価する行動エンドポイントの数、伝統的な誘発措置を補完始めている11、体重負荷12を、自発運動13、14、及び限定、変更歩行中にパフォーマンス15、16、17。歩行分析は数十年にわたって存在してきましたが、疼痛行動の合理的な代用として推定される痛みを伴う侮辱後の歩行障害を利用することは比較的新しい傾向です。トレッドミル装置上の歩容を定量化するシステムはまた、関節炎のげっ歯類モデルにおける障害を検出する能力を示した15。16、18、19、20、21、22、23、24、25 、そしてより重要なことに、これらの研究の数は、関節疼痛のげっ歯類モデルにおいて観察された歩行障害を薬理学的に影響を受けることができることを示しています。したがって、本研究の目的は、強制歩行げっ歯類歩行パラダイムにおける完全フロイントアジュバント(CFA)誘発の時間的および空間的歩行変化が鎮痛薬による薬理学的介入に敏感であるかどうかを調べることであった。
方法
動物たち
体重200〜240 gの雌のSprague Dawley(SD)ラット(Harlan、Indianapolis、IN、USA)を、プレキシガラスケージに寝具と富栄養で収容した。動物を、12/12時間で温度および湿度制御室中で維持した 明/暗サイクル及び許容随意の試験まで食物および水へのアクセス。実験プロトコールは、Lilly Animal Care and Use Committeeによって検討および承認された。素朴なコホートが、障害の期間のために、各パラメトリック研究および薬物研究に使用された。テストは午前7時から午後3時の間に行われました
関節内CFA注射
ラットを酸素中の4%イソフルランで麻酔し、そして右後膝を剃毛しそして70%エタノールで滅菌した。4mmの針先が露出するようにPE10管を取り付けた27ゲージの針を用いて注射を行い、それによって注射の深さを制御した。ための濃度応答研究、CFA(シグマ; 1mgの熱殺菌マイコバクテリウム 1mLのアジュバントあたり)は、5および50μgの間に投与された介しハミルトンシリンジ。経時的研究のために、CFAを不完全フロイントアジュバント(Sigma)で希釈し、5〜20μgを投与した。全ての薬理学的研究について、ラットは50μL中20μgの注射を受けた。
薬物
特に明記しない限り、薬物はLilly Research Laboratoriesで合成し、薬物動態学的特性に基づいて投与した。硫酸モルヒネ(Sigma-Aldrich)を食塩水に溶解し、皮下投与した(sc)。トラマドールHCl(Teva Pharmaceuticals)錠剤を1%ヒドロキシエチルセルロース、0.25%Tween 80%および0.05%Dow消泡剤(HEC)中で超音波処理して活性薬物の50mg懸濁液を形成した。ラットに経口投与した(経口)。ジクロフェナクナトリウム塩(Calbiochem)を5mg / mlでHECビヒクルに懸濁し、5〜15mg/ mlの濃度でカルプロフェン(Rimadyl(商標))をHECビヒクルに懸濁し、経口投与した。受容体拮抗薬CJ − 023,42326を3.33〜16.7mg/ mlの10%アカシアに懸濁し、食塩水にエタネルセプト(Enbrel(商標)、Immunex)を5.5mg / mlで投与し、腹腔内(i.p.)投与した。抗NGF抗体およびhIgG4抗体を1mg / mlで調製し、生理食塩水中で0.1mg / mlに希釈し、腹腔内投与した。
歩容分析
歩容特徴を記録し定量化するために、GaitScan歩容分析システムを使用した。このシステムは、下に角度付きミラーを取り付けた透明なトレッドミル(ExerGait XL、Columbus Instruments、オハイオ州、米国)から構成されていた。トレッドミルベルトの下にある高速度カメラ(Basler、100fps)が、動いているラットの腹側を撮影した。動物を収容するために、半透明の観察窓を有する不透明な緑色プレキシガラス箱をトレッドミルの上に配置した。GaitScanソフトウェアでの分析のために、ビデオを動物あたり2000フレームでBCamソフトウェアプログラムによって捕捉した。この色ベースの追跡システムは、他の身体部分または影を除外しながら、足の最大追跡を可能にした。動物あたり複数のステップの分析を可能にするためにフィルターを適用した。アプリオリ すべての研究において、一肢あたり最低4ストライドの包含基準が要求された。
以下は、この記事に関連する補足データです。
動画をダウンロードする(4MB)mp4ファイルに関するヘルプ
ビデオ1。3つの条件下でトレッドミルの上を歩くラットの映画のモンタージュ。それぞれの治療パラダイムは絵の右から左へのスワイプで描かれています。ベースライン状態は、歩行中の未治療の動物の通常の歩行を示す。IgG4 + CFAとして記載された第二の状態は、関節内に50μLのCFAを注射した3日後の動物を示す。注射された膝に対応する足(フレームの最上部)はトレッドミルと接触せず、そして複合歩行スコア−250の最大障害の例である。最後のセクションは、CFA注射の1時間前に抗NGF抗体を投与した動物を示すが、示された歩行評価は両方の注射の3日後に行われた。歩行機能は完全には回復されていませんが、体重負荷と可動域が容易に観察されます。
CFA投与の前に、ラットを60秒間トレッドミルに慣れさせた。トレッドミルを0から2 cm / sまでゆっくりと上げました。動物が2回前進して後壁から離れた後、速度をゆっくりと4cm /秒に上げた。まれに、綿棒をトレッドミルの前部に挿入して、過度に飼育していたまたはチャンバーを探索していたラットの向きを変え、ラットを正常な歩行パターンに効果的に戻した。同様に、ラットが強制歩行パラダイムを学習している間、丸みを帯びた「バンパー」が後壁に置かれ、接触による悪影響を最小限に抑えました。動物が一様に歩き始めたら、動物が16 cm / sまたはそれに近い速度で走るまで試行速度を2〜3 cm / sずつ上げました。その後動物をホームケージに戻した。
テストセッションでは、速度は0から目標速度までゆっくりと上昇しました。この範囲は、個々のラットの能力にもよりますが、パラメトリック試験では8〜24 cm / s、CFA経時的試験および薬理試験では12〜16 cm / sでした。解析ソフトウェアでのフィルタは、一時停止飼育、ターニング、ラットは、それによって歩行の措置の変動を減少させ、より正確な表現が可能、トレッドミルの後部に触れた時に背中に乗って、またはのインスタンス排除するために実施された歩行を。
パラメトリック歩行研究
薬理学的研究のための速度を選択するために、歩行パラメータに対する異なるトレッドミル速度の効果を評価した。動物はトレッドミルへの慣れセッションとそれに続く24時間後のテストセッションを受けた。生理食塩水に対して5〜50μgの濃度範囲を投与した後、20μgの関節内CFAの最適濃度を決定した。
触覚過敏症
増分曲げ力(0.3〜15 g)に較正されたフォンフレイモノフィラメントを使用し て、上下法27による触覚過敏性を評価した27。試験日に、ラットを金網の床を備えた高所観察室に入れ、20分間順応させた。触覚過敏症閾値は、盲目の観察者によって3番目と4番目の数字の基部にフォンフレイフィラメントを適用することによって決定された。
蛍光透視法
膝関節および周囲の軟組織の画像化を、高解​​像度蛍光透視鏡(LabScope(商標)、Glenbrook Technologies Inc.、ニュージャージー州)を用いて実施して、動物のサブセットにおける腫脹の全体的な尺度を得た。安楽死の直後に、28kVで前面から関節を撮像するために後肢を伸ばして腹側膝表面を露出させた。次いで、反対側の肢を同側に交差させて動物の前に配置し、同側の内側膝を撮像のために側面に配置した。分析ソフトウェアの較正を確認するために、小さな金属参照マーカーを視野内に配置した。GlenbrookソフトウェアプログラムGTI-2000は、膝幅の正面と側面の側面を測定しました。
薬理学研究
既知の鎮痛特性を有する化合物を投与して、CFA誘発性歩行障害の減弱が検出され得るかどうかを決定した。急性投与試験のための治療前時間は、ラットにおける各薬物の薬物動態学的特性に基づいて決定された。急性薬物試験は常にCFAの3日後に行われた。すべての亜慢性投与試験では、投与はCFAの2時間後に開始し、試験期間中1日1回(QD)続けた。しかし、ジクロフェナクはその短い半減期28に基づいて1日2回(BID)投与されました。すべての薬理学的研究について、ラットを無作為に薬物治療に割り当てた。
病理
関節内CFA注射の構造的影響は、Bolder BioPath、Incの獣医病理学者により組織学的に評価された(補足方法参照)。
統計分析
各研究の実験単位は一匹の動物であった。グループ間比較のために両側t検定またはダネットの事後検定を用いた一方向または反復測定多変量分散分析(MANOVA)によりJMP 8.0(SAS Institute)を用いてデータを分析した。平均データは、推定の不確かさの尺度として95%信頼区間の文脈で提示されているため、有意水準の決定には0.05のアルファレベルを使用しました。反復測定試験内の群間分析では、アルファレベルを分析された時点の数で割って、反復サンプルにおけるタイプIエラーの可能性の増大を説明した。
結果
歩行障害関連の機能的エンドポイント
GaitScanシステムは、歩行の空間的および時間的側面を反映した数多くの標準的な歩行機能を出力します。CleverSysソフトウェアによって記録された複数の依存対策の分析の後、及びこれらの措置の多くは、高度に相互相関しているものの、私たちは、このモデルでは歩行赤字の包括的な表現を提供する4小節報告し、数学的に組み合わせた関節痛:運動の範囲を、スタンス/スイング比、正規化スタンス距離および足跡サイズ。可動域の範囲は、GaitScanソフトウェアに固有のものです。それは、体に対する空間的測定値を提供し、立脚期の開始時の動物の中央から立脚期の終了時の足から体の中央までの距離に対する足の距離として計算される。 。スタンス/スイング比の時間的尺度は、スタンス時間をスイング時間で割ることによって決定された。歩幅の両方の時間的特徴のこの比率は、いずれかの尺度の変化から生じ得る歩行の変化を捉えるために単一の尺度に組み込まれており、図1(A)に示されている。報告されているデューティ・サイクル 29の測定値と同様に、スタンス/スイング比は両方のげっ歯類で調べられています21、30および歩行のヒトの研究31。正規化されたスタンス距離測定は、その脚が地面と接触している間に移動した距離の表示を与えるために、ストライド長にスタンスフェーズに費やされた時間パーセントを掛けることによって空間的および時間的特徴の両方を組み込む。足跡サイズは、対側足跡と比較したときに動的体重負荷と高い相関関係を有することが以前に報告されており、保護指数32として報告されているスタンス相全体のピクセル単位の平均足跡サイズを取ることによって計算した。図1(B)足跡サイズに対する動的体重負荷の不均衡の影響を示す。このモデルでは、これら4つの尺度が四肢機能の変化に敏感であるように見えるが、特にげっ歯類がカップリングやシーケンスの変更などの他の補償戦略を利用する場合、他のモデルにとって有益ではない場合があります。
図1
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図1。ラットにおける歩行周期の時間的特徴の図解。(A)ラットレンダリングの右後肢は赤で強調表示され、動作経過の図は、スケールの下のスタンスの開始、中間、および終了を横切るスタンスフェーズを示しています(赤いバーとして強調表示されています)。次に、肢を持ち上げてスタンスに戻すこととして定義されるスイングフェーズが示され、スケールの下の空のバーとして反映されます。スタンスとスイングのフェーズはストライドサイクルを構成します。(B)関節内食塩水(上部パネル)および関節内CFA(中央パネル)後のラットの代表的な足跡捕捉。関節内CFA注射は、患肢が地面とほとんど接触しないので、より小さな足跡(赤い四角)を生じる。対照的に、反対側の足(水色のボックス、
各尺度について、次に、対側肢からCFA注射肢までの変化率を計算し、それによって指標尺度を作成した。この指標測定では、負傷した肢の使用量の減少と反対側の肢の代償が取り入れられ、同側の肢ではなく単独で歩行行動の総合的な指標が得られました。研究間の比較のために、複合指標スコアを各指数尺度の合計をとることによって計算した。
関節内CFAによる歩行障害の経時的経過と触覚過敏症
歩行障害の発症は急速であり、CFA投与の24時間後に有意な障害が始まったが、運動指数の範囲[ 図2(A)]、スタンス/スイング指数[ 図2 ] によって測定されるように経時的に徐々に改善した。図2(B)]、スタンス距離指標[ 図2(C)]、警備指標[ 図2(D)]。複合歩行スコア[ 図2 (E)]は、1つの統合歩行測定におけるこれらの測定の累積効果を示しています。歩行障害の急速な発症とは対照的に、関節内CFA後の触覚過敏症は4日目まで観察されなかった[ 図2 ] 。(F)]、しかしこのコホートで少なくとも21日まで持続した。これは後肢の侮辱から触覚評価までの距離の結果かもしれないが、他の報告とは対照的である33。追加のパラメトリック試験(CFA 濃度反応、速度依存性)は補足資料に含まれています。
図2
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図2。歩行分析のパラメータに関する CFA 関節痛モデルの特性化 歩行障害の経時的変化は、CFA後の最初の3日間にわたって、15日までに漸進的なパフォーマンスの改善およびほぼ正常レベルへの回復を伴う、著しい初期障害を明らかにする。範囲についての各指標尺度において同様のパターンの歩行障害が経時的に示される。運動(A)、スタンス/スイング指数(B)、スタンス距離指数(C)、およびガード指数(D)。4つの歩容特徴を足し合わせて、歩容成績の特異な概観を可能にする多因子歩容指数スコア(E)を作成する。対照的に、同側後足詳細のフォンフレイフィラメント試験で評価された足引っ込め閾値(g)は、過敏症を増加させた。少なくとも3週間の長期にわたる経過ではあるが、歩行障害に対して発症が遅れる(F)。データは、95%CIを有する平均、 1群あたりn= 8として提示されて いる。特に示さない限り、生理食塩水対照(ANOVA)に対して*P<.0001。
関節病理組織学
関節内CFA投与は、滑膜の重度の炎症をもたらしたが、パンヌス、軟骨損傷または骨吸収は最小限であった[図3 (A)]。注射と同側の最小限の炎症がCFAの3時間後に観察され、主に滑膜への好中球の浸潤を特徴としていた。パンヌス、軟骨損傷、骨吸収が最小限の重度の炎症(例:好中球および単核性炎症細胞)が3 日目に観察された。これは急性薬理学的検査に相当し、注射後7日目まで持続した。 。骨芽細胞の軽度から中等度の骨膜内増殖すべてのCFA注射膝に観察された。5つの膝のうち4つは、骨芽細胞の中程度の骨膜増殖および骨様体性を示した。時点にわたる代表的な顕微鏡写真を図3(B)に示す。蛍光透視法による定量化は、図3(C)に示すように軟組織の腫脹の有意な増加を示した[図3(A)]。
図3
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図3。CFAを注入した膝関節の病理組織学的分析 CFA後3時間、3日および7日における膝関節の評価(A、左パネル)。左パネルに示されている膝関節直径Iの相補的X線透視分析。トルイジンブルーで染色された代表的な大腿骨脛骨関節切片は、反対側の膝関節からの代表的な画像(B、下段の画像)と比較した同側膝関節における滑膜炎を示す(B、上段の画像)。極度のパンヌス(小さな矢印)、軟骨損傷(大きな矢印)、および骨吸収を伴う重度の炎症(S)(矢印)は、対側膝関節に対してCFA注射と同側に示されている。2つの測定方向からの食塩水注入膝およびCFA処置膝の代表的な蛍光透視画像もまた示されている(C)。統計的有意性は、対照と比較した図に示されている。平均病理スコアは95%CIのコンテキストで提示されています。
薬理学
オピオイド
モルヒネの単回投与は、効果のない用量として1mg / kgで、CFA誘発性歩行障害の有意な用量依存的な減弱を生じた[図4(A)]。同様に、トラマドールの単回投与もまた、CFA誘発性歩行障害を用量依存的に有意に軽減し、20mg / kgを無効果用量とした[ 図4 (B)]。薬物検査のために歩行分析を使用することの利点は、誘発された測定において誤った陽性をもたらす鎮静などの非特異的な副作用がシステムによって容易に検出されることである。7および10 mg / kgのモルヒネで処理したラットはトレッドミルの上を歩くことができましたが、歩く速度は遅くなりました(補足図3)。
図4
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図4。CFA誘発性歩行障害に対するアヘン剤の効果 (A)ベースライン障害は、CFA注射の2日後に示される(2日目より上の左側のバーの組)。硫酸モルヒネの単回投与量を1mL / kgの投与量で1、3、7および10mg / kgの皮下注射で投与した。投与後30分に歩行評価を行い、この投与量範囲の皮下投与経路による0.25〜0.36時間のTmaxおよび2.5〜5.3時間の半減期の範囲に一致した(3日目より上の右側の棒グラフ – 急性試験) )* CFA /ビヒクル対照に対してP<0.05、n = 8 /群。データは、95%CIを有する平均複合歩行スコアとして提示された。歩行速度への影響については、補足図3も参照してください。。(B)トラマドールHClの単回投与量を、20、40、および80mg / kg POで、4mL / kgの投与量で投与した。投与の1時間後に歩行評価を行い、1〜2時間のT maxおよび6〜8時間のT1 / 2の経口投与経路によるT1 / 2と一致した。* CFA /ビヒクル対照に対してP<0.05、n = 8 /群。データは、95%CIを有する平均複合歩行スコアとして提示された。
非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)
ジクロフェナクとカルプロフェンの鎮痛効果は亜慢性投与後に測定されたが、CJ-023,423は3日目に急性試験された。図5 (A)は5mg / kgのジクロフェナクの急性投与がわずかに改善されたが統計的に有意( CFAビヒクル対照と比較して P = 0.07)。しかしながら、この同じ用量のBIDを投与すると、試験した各時点でCFA歩行障害の著しい減弱が見られた( 群の効果に対して P <0.0001)。同様に、5および15 mg / kgのカルプロフェンのQD投与は、亜慢性投与後のCFA処置ラットにおける歩行能力を有意に改善した( P 陽性対照トラマドールと同様に、 群の効果に対して<.0001、群の相互作用に対してP<.0001×)(図5(B))。また、CJ-023,423の急性投与によるEP 4受容体であるPGE 2の下流標的を遮断すると、歩行障害が用量依存的に減弱することが示された[ 図5(C)、 群の効果に対してP <0.0001]。 図5 高解像度画像をダウンロード(611KB)フルサイズの画像をダウンロード 図5。CFA誘発性歩行障害に対するCOX1 / 2阻害の効果 (A)ジクロフェナクの経時的影響。2つのジクロフェナク投与パラダイムは以下の通りであった:CFA投与の2時間後に開始して5mg / kg BID、合計7用量(黄色い菱形)のために3日目まで、または3日目(前)に5mg / kgの単回投与。午後の歩行評価、緑色の四角)。両方のパラダイムの投与量は1 mL / kgでした。歩行評価は、BID群の各投与の1時間後、および3日目の単回投与の1時間後に行われ、0.5〜1時間のTmaxおよび1〜2時間のT1 / 2と一致した。(B)カルプロフェンの経時的影響。5および15mg / kgのカルプロフェンを、CFA投与の2時間後から始めて3日目に合計4回投与した。両方の投与量の投与量は1mL / kgであった。歩行評価は各投与の1時間後に行い、T maxは1〜3時間、T1 / 2は5〜7時間と一致した。(C)CFA誘発性歩行障害に対するEP 4拮抗薬の効果。CJ-023423の単回用量を投与した10で、30を、3ミリリットル/ kgの投与容量では50mg / kg(経口)。投与後1時間の歩行評価を、経口投与経路によるTmax 1〜2時間およびT1 / 2 7〜9時間と一致させた。* CFA /ビヒクル対照に対してP<0.05、n = 8 /群。データは、95%CIを有する平均複合歩行スコアとして提示された。 TNF-αおよび抗NGF抗体 抗TNF -α 融合タンパク質 エタネルセプトは、CFA誘発性歩行障害に対してほとんど効果がなかった[図6(A)]。亜慢性投与は、CFA後3時間で歩行能力を有意に改善したが、他のどの時点でも能力を有意に改善しなかった。急性投与もまた、歩行能力を改善することができなかった( 生理食塩水対照を除いた群の効果に対してP= 0.14)。興味深いことに、歩行性能は改善されなかったが、エタネルセプトは、高解像度蛍光透視法で測定した場合、ビヒクル対照と比較して膝の腫れを有意に減少させた。図6(B)、 食塩水対照を含む群の効果についてP<.0001]。 図6 高解像度画像をダウンロード(690KB)フルサイズの画像をダウンロード 図6。CFAに対する抗TNFアルファ融合タンパク質 エタネルセプトおよび抗NGF Abの効果は、歩行障害を誘発した。(A)エタネルセプトの経時的影響。2つのエタネルセプト投与パラダイムは以下の通りであった:CFA投与の2時間後に開始し、3日目に合計7回投与(黄色菱形)、または3日目に5mg / kgの単回投与(投与前)。午後の歩行評価、緑色の四角)。ip投与経路により、Tmaxは2時間、T1 / 2は3〜9時間である。両方のパラダイムの投与量は1 mL / kgでした。歩行評価はBIDアームの各投与後1時間に発生し、そして3日目に、単回投与後1時間(B)関節腫脹X線透視画像法により測定した。(C)抗NGF抗体の経時的効果。単回用量の抗NGF抗体をCFAの2時間後に0.1および1 mg / kgで投与し、試験の毎日3日目まで試験した。この抗体のTmaxは16時間であり、T1 / 2は96-112であった。管理のIPルートによってh。抗体は、(歩行性能の有意かつ用量依存的改善産 P 群の効果について<0.0001 P また、補足的なビデオを見る、<日×グループの相互作用のために0.0001を)。(D)蛍光透視法によって測定した場合、膝の体積に有意な差がなかったので、関節腫脹は抗NGF処置によって影響されなかった( 群の効果についてP= 0.38)。データは平均値± SEM、nで表した。 =群あたり8、 CFA /ビヒクルまたはIgG対照と比較して*P<0.05。* CFA /ビヒクル対照に対してP<0.05、n = 8 /群。データは、95%CIを有する平均複合歩行スコアとして提示された。 CFA後2時間の抗NGF抗体の急性投与は、CFA歩行障害における著しい改善をもたらした[図6(C)]。1mg / kgの抗NGFで処置したラットは1日目にほぼ有意な改善を示し、それは4日目までに障害の完全な逆転まで持続した。0.1mg / kgのより低い用量はより遅い発症を示したが統計的に有意な改善に決して達しなかった。歩行能力の強い改善にもかかわらず、抗NGFは関節の腫脹に影響を及ぼさなかった[図6(D)]。 討論 片側損傷モデルとして関節内CFA注射を利用して、我々はCleverSysビデオ追跡システムを介して時間的および空間的歩行特徴の両方を包含する4つの歩行測定を報告した。その後、我々はこれら4つの尺度を総合的な歩行障害指標を反映した総合的な歩行指標スコアにまとめました。臨床文献で確認されていた歩行障害の尺度に最初は偏っていたが、これらの4つの特徴はまた、観察された最も信頼性があり一貫したげっ歯類の歩行障害であった。これらの尺度を指標スコアに変換することは、歩行尺度を正規化し、個々の動物の違いおよび速度依存性を取り除くのに役立った。メジャーへの影響。反対側の四肢機能を含めることによって、それは補償の尺度をさらに可能にした。 報告された測定値のいくつかは以前の歩行パラメータと似ていますが、これらの強制歩行のエンドポイントには独自の側面があります。膝の屈曲度など、文献で一般的に報告されている「関節の動き」の範囲とは対照的に、動きの範囲について説明します。足が重心に対して移動する距離として。この測定はげっ歯類では斬新ですが、日常的に人間で測定されており、結果を直接翻訳する可能性があります。スタンス/スイング比の時間的尺度は、一般的に報告されているデューティサイクルの尺度と高い相関がありますが、デューティサイクルは反対側の肢と比較するために数学的に制限されていることがわかります。デューティサイクル(x / x + y)が使用されるとき、最大の効果は反対側の肢と比較して50%であるが、指数尺度におけるスタンス/スイング比は反対側からの真の100%の変化までの信号窓を有する。同様に、我々は、他の同様のガードの尺度で報告 15、 17、 20 、高度に動的に相関する重量軸受ラットで34、そして運動誘発性疼痛の尺度として、静止体重負荷15の尺度よりも包括的である。 片側性損傷を引き起こすために使用される方法はこの研究の焦点では​​なかったが、歩行障害を生じるための我々のCFAの選択についての議論は正当化される。OAのいくつかの動物モデルは、それらの疾患病理学のモデル化に関して記載されているが、単一のモデルがヒトの状態を効果的に模倣するものはない35。具体的には、動物モデルにおける関節の病理学と運動性の障害との間には不十分な相関関係が存在する。MIAモデルでは、歩行障害は、主にモデルの炎症および後期段階の両方を横切って測定軸受動的重量使用して報告されている17、24が、いずれかの影響を受けていない歩行の時間的尺度36又は適度後期において変化のみをするとき、関節病態がすべき最大になる23。内側半月板裂傷(ACL + MMt)と組み合わせた前十字靭帯離断がラットで歩行障害を起こすことができないので、OAの外科的モデルも歩行障害の切断を示しています23。しかし、軽度の歩行の不均衡はMMtモデル 18で報告されました。報告されている疼痛とX線撮影との間には低い相関関係が存在する人間の状態でも、同じ断絶が観察されます。しかしながら、最近のMRI研究は滑膜炎、骨病変と報告された疼痛9の間に強い関連性を見出し、炎症性メディエーターの役割を支持しているOA疼痛シグナリングにおける。それにもかかわらず、関節内CFAとの所見が確認され、他の調査結果に拡張している15、20 炎症性という点で、関節痛 CFAの変更により誘発さは、人間のOA患者で観察された歩行パターンを代償に似歩行1、37。 そうは言っても、モデルの制限は考慮することが重要です。本発明者らは、ヒトにおける病因または長期にわたる関節痛の時間経過を共有しない、人為的かつ特異的な炎症を誘発した。CFAの単回注射後の機能障害は長続きしません。OA患者と同様に、他の動物モデルが慢性的な歩行障害を引き起こす可能性があるかどうかを判断するためには、さらなる研究が必要であろう。そのように、モデルへの薬理学的介入は最大のシグナルウィンドウ(CFA後3日目)で起こらなければならず、それは疼痛を引き起こす刺激に非常に近い。これは、ヒトの関節痛の時間経過における典型的な薬理学的介入よりもはるかに早い段階です。さらに、腫れやその他の身体的変化。このリスクを軽減するために、我々は検討する半定量膝の領域に高解像度のX線透視装置を使用し、薬物効果の関節腫脹を歩行赤字への影響に加えて、。抗TNFα治療は、腫れを減少させるが歩行障害を軽減することはできないという知見は、歩行指数に対する観察された効果が単に関節の腫脹の関数ではないことを示唆している。 さらに、多くの研究は、歩行障害がことを示すことによって、動物モデルにおける関節痛の客観的尺度として働き得ることを示唆している鎮痛剤は、歩行機能を改善するのに十分である15、16、17、25、38、39 。我々の研究はまた、関節痛を治療するために使用される2つの臨床的に検証された鎮痛薬クラスのオピオイドおよびNSAIDにわたるこの教義を支持する。各場合において、代表的な化合物は用量依存的にCFA誘発性歩行障害を軽減した。このモデルでは検出されなかった、関節痛および腫脹に対する臨床的に承認された1つの薬剤は、TNF-α 融合タンパク質 エタネルセプトであった。40、しかしラットアジュバント誘発関節炎モデル16における歩行および疼痛のいくつかの尺度を改善することが以前に示された。この化合物を検出できなかったのは疼痛の自己免疫誘導の欠如に起因する可能性があるが、歩行障害の期間、歩行分析の方法、および投与頻度もモデル間で異なっていた。ポジティブコントロールジクロフェナクの単回投与後の歩行障害の減弱を考える同じ研究で、エタネルセプト治療がなぜこの研究で歩行能力を改善しなかったかに関しては未解決の問題が残っています。興味深いことに、この歩行システムでは、前臨床的にも臨床的にも有効性が実証されている2つの未承認のメカニズムが検出されました。我々は、関節炎げっ歯類疼痛モデルにおける最近の報告と一致して、選択的EP 4 受容体拮抗薬が歩行障害を軽減することを実証した41。さらに、抗NGF抗体42を用いて実証されたOA患者における疼痛スコアの顕著な改善、および異なる疼痛誘導および歩行を用いた2つの最近の報告と一致して、NGF隔離メカニズムが歩行障害のほぼ回復をもたらすことを示した。検出方法43、44 。興味深いことに、この効果は我々のモデルでは時間とともに発生し、ラット神経損傷疼痛モデルにおいて抗NGFで報告された抗侵害受容効果と類似しています45。 我々のシステムで観察された薬理学的介入に対する感受性を考えると、我々はそれが歩行における関節痛誘発性変化を検出すると確信している。次の明らかな疑問は、モデルがすでに伝統的な方法から集めたものを超えた何かを私たちに知らせているかどうかです。誘発エンドポイントとの直接比較は系統的に評価されていないが、我々は歩行が前臨床モデルの「疼痛バッテリー」に別の次元の運動誘発疼痛を追加したかどうかを決定するために予備研究を行った。同じコホートのCFA処置動物を用いて、最初の結果は、歩行障害と触覚過敏症が異なる時間経過を示すように思われることを示唆している[ 図2 ] 。(E)および(F)]。同様に、げっ歯類の痛みの炎症性および神経傷害モデルは歩行に障害をもたらす一方で、唯一の炎症媒介歩行障害は一部のモデルでは、減損を駆動することができる運動ニューロンの損傷を示唆し、鎮痛薬の治療に敏感現れることが報告されている25 。予備神経結紮モデルでは歩行障害を検出できなかったが坐骨神経の慢性狭窄損傷では堅牢な歩行障害を検出できなかったため、当研究室からの未発表データはこの所見を裏付けるものである。運動ニューロンが異なる影響を受けるモデル。まとめると、これらのデータは、運動誘発性疼痛の評価が従来の誘発性測定とは異なる疼痛表現型を検出している可能性があり、前臨床疼痛の調査にさらなる側面を提供する可能性があることを示唆している。 投稿者の投稿 BL Adamsは、研究の構想と設計、データの取得、そしてデータの分析と解釈に貢献しました。彼はまた原稿の起草にも貢献しました。W. GuoとR. Gorsは、データの取得、データの分析と解釈に貢献しました。KL Knoppは、研究の構想と設計、およびデータの分析と解釈に貢献しました。彼女はまた、提出された原稿のバージョンを修正、最終決定、承認しました。 利益相反の声明 著者はすべてEli Lilly&Companyの従業員です。 謝辞 著者は原稿に対する有益なコメントについてのEric S. Nisenbaumに、そして薬理学的研究に関する技術的な援助についてのBeth ForsterとRosa Simmonsに感謝します。 付録A 。補足データ 以下は、この記事に関連する補足データです。 Word文書のダウンロード(68KB)docxファイルに関するヘルプ 参考文献 1 KR コーフマン、C. ヒューズ、BF Morrey 、M. Morrey 、KN アン 変形性膝関節症の患者の歩行特性 J Biomech 、34 (7 )(2001 )、PP。907 – 915 で利用可能: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11410174 2014年3月26日アクセス 記事のダウンロードPDFを見るScopus Google Scholar 2 CDC / NCHS 国民健康インタビュー調査 (2011 ) Google Scholar 3 J. Bedson 、PR Croft 臨床とX線撮影の変形性膝関節症の間の不一致:系統的検索と文献の要約 BMC Musculoskelet Disord 、9 (2008 )、p。116 、10.1186 / 1471-2474-9-116 Google Scholar 4 MT Hannan 、DT Felson 、T. Pincus 膝の変形性関節症におけるレントゲン写真の変化と膝の痛みの間の不一致の分析 J Rheumatol 、27 (6 )(2000 )、pp。1513 – 1517 で利用可能: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10852280 2014年6月9日アクセス Scopus Google Scholarでレコードを表示する 5 N. ベラミー、DL ダフィー、P. サムブルック、RR ブキャナン、PM ブルックス、H. Dunckley 、ら。 オーストラリアの慢性関節リウマチ双生児調査の3つの異なるフェーズで使用された異なる分類手順の影響の方法論的評価 Inflammopharmacology 、6 (1 )(1998 )、頁。81 – 89 、10.1007 / s10787-998-0009-1 Scopus Google ScholarのCrossRef ビューレコード 6 JM Jordan 、RH Gracely 変形性関節症の疼痛に関する特別な変形性関節症と軟骨の問題 変形性関節症軟骨、21 (9 )(2013 )、頁。1143 – 1144 、10.1016 / j.joca.2013.07.006 記事のダウンロードPDFを見るScopus Google Scholar 7 KS Al-Zahrani 、AMO Bakheit 慢性変形性膝関節症患者の歩行特性に関する研究 Disabil Rehabil 、24 (5 )(2002 )、頁275 – 280 で利用可能: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12004973 2014年6月9日アクセス Scopus Google ScholarのCrossRef ビューレコード 8 MB ネーベル、EL シムズ、FJ Keefeさん、VB クラウス、F. Guilak 、DS コールドウェル、ら。 変形性膝関節症の過体重および肥満の人における歩行の力学に対する自己申告による疼痛および機能障害の関係 アーチPHYSメッドRehabil 、90 (11 )(2009 )、頁。1874年- 1879年、10.1016 / j.apmr.2009.07.010 記事のダウンロードPDFを見るScopus Google Scholar 9 DJ ハンター、W. 張、PG Conaghan 、K. Hirko 、L. Menashe 、L. リー、ら。 OAにおけるMRIバイオマーカーの同時および予測的妥当性の系統的レビュー 変形性関節症軟骨、19 (5 )(2011 )、PP。557 – 588 、10.1016 / j.joca.2010.10.029 記事のダウンロードPDFを見るScopus Google Scholar 10年 JS Mogil 、KD デイビス、南西 ダービーシャー 疼痛研究における動物モデルの必要性 疼痛、151 (1 )(2010 )、頁。12 – 17 、10.1016 / j.pain.2010.07.015 記事のダウンロードPDF CrossRef Scopusでの記録を見るGoogle Scholar 11 EJ コボス、N. Ghasemlou 、D. Araldi 、D. シーガル、K. ユーン、CJ ウルフ マウスにおける自発車輪走行における炎症誘発性の減少:炎症性疼痛および鎮痛を評価するための試験nonreflexive 疼痛、153 (4 )(2012 )、PP。876 – 884 、10.1016 / j.pain.2012.01.016 記事のダウンロードPDF CrossRef Scopusでの記録を見るGoogle Scholar 12年 SE Bove 、SL Calcaterra 、RM Brooker 、CM Huber 、RE Guzman 、PL ジュノーなど。 ヨード酢酸モノナトリウム誘発性変形性関節症のモデルにおける疾患進行の尺度としての体重負荷および抗炎症化合物の有効性 変形性関節症軟骨、11 (11 )(2003 )、頁821 – 830 で利用可能: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14609535 2014年3月25日アクセス 記事のダウンロードPDFを見るScopus Google Scholar 13年 R. 都市、G. シェラー、EH グールディング、LH Tecott 、AI Basbaum 継続的な痛みの行動指標は、組織または神経損傷誘導機械的過敏症のオスのマウスで大幅に変更されていません 疼痛、152 (5 )(2011 )、頁990 – 1000 、10.1016 / j.pain.2010.12.003 記事のダウンロードPDF CrossRef Scopusでの記録を見るGoogle Scholar 14年 DJ Matson 、DC Broom 、DN Cortright Locotomotorの新しい環境におけるラットの炎症性疼痛のテストとしての活動 方法モルBIOL 、617 (2010年)、頁。67 – 78 、10.1007 / 978-1-60327-323-7_6 Scopus Google ScholarのCrossRef ビューレコード 15年 K. Ängebyメラー、S. Kinert 、R. Størkson 、O.-G. 単関節炎症ラットにおける Berge Gait解析:実験的要因の影響 PLoS One、7(10)(2012)、p。e46129 、10.1371 / journal.pone.0046129 CrossRef Google Scholar 16 MK Boettger 、K. ウェーバー、M. シュミット、M. Gajda 、R. ブラウアー、H.-G. Schaible Gait異常は単関節抗原誘発関節炎における疼痛または構造的関節損傷を示差的に示す 疼痛、145 (1-2 )(2009 )、頁142 – 150 、10.1016 / j.pain.2009.06.006 記事のダウンロードPDF CrossRef Scopusでの記録を見るGoogle Scholar 17年 J. フェレイラ・ゴメス、S. Adães 、M. Mendonça 、JM カストロ・ロペス 運動誘発性侵害受容に対するリドカイン、モルヒネ及びジクロフェナクの鎮痛効果、変形性関節症のラットモデルにおける膝曲げ、キャットウォーク・テストによって評価されるように Pharmacol BIOCHEM Behav 、101 (4 )(2012 )、PP。617 – 624 、10.1016 / j.pbb.2012.03.003 記事のダウンロードPDFを見るScopus Google Scholar 18年 KD アレン、BA マタ、MA Gabr 、JL ヒューブナー、SB アダムス、VB クラウス、ら。 変形性関節症のラットモデルにおける膝の不安定性から生じる運動学的および動的歩行補償 Arthritis Res Ther、14(2)(2012)、p。R78 、10.1186 / ar3801 CrossRef Google Scholar 19年 Y. 天海、A. 田中、A. 松田、K. OIDA 、K. ジョン、S. Nishiwaka 、ら。 ケトプロフェンの局所適用は急性炎症のラットモデルにおける歩行障害を改善する Biomed Res Int、2013年(2013年)、p。540231 、10.1155 / 540231分の2013 Google Scholar 20 K. Angeby-Möller 、O.- G. Bergeのは、FPT Hamersのは、 モルヒネおよびロフェコキシブの効果:カラギーナンによって誘導された足首関節単関節炎のラットを歩くに体重支持と疼痛行動を評価するためのキャットウォークの方法を使用して J Neurosci方法、174 (1 )(2008 )、頁。1 – 9 、10.1016 / j.jneumeth.2008.06.017 Google Scholar 21 ER ベリーマン、RL ハリス、M. Moalli 、CM Bagi ラット関節リウマチモデルにおける歩行ダイナミクスのDigigait定量 J Musculoskelet Neuronal Interact 、9 (2 )(2009 )、pp。89 – 98 で利用可能: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19516084 2014年3月25日アクセス Scopus Google Scholarでレコードを表示する 22 P. クルサード、BJ Pleuvry 、M. ブリュースター、KL ウィルソン、テレビ マクファーレン 慢性疼痛モデルにおける客観的指標として歩行分析 J Neurosci方法、116 (2 )(2002 )、頁197 – 213 、10.1016 / S0165-0270(02)00042から0 記事のダウンロードPDFを見るScopus Google Scholar 23 CE Ferland 、S. Laverty 、F. Beaudryさん、P. Vachon 歩行分析および変形性関節症の2つの齧歯類モデルの疼痛応答 Pharmacol BIOCHEM Behav 、97 (3 )(2011 )、PP。603 – 610 、10.1016 / j.pbb.2010.11.003 記事のダウンロードPDFを見るScopus Google Scholar 24 J. フェレイラ・ゴメス、S. Adães 、JM カストロ・ロペス 膝屈曲とキャットウォークテストによって変形性関節症における運動誘発痛の評価:臨床的に関連性の研究 J疼痛、9 (10 )(2008 )、PP。945 – 954 、10.1016 / j.jpain.2008.05.012 記事のダウンロードPDFを見るScopus Google Scholar 25年 MJ Piesla 、L. レーベンタール、BW Strassle 、JE ハリソン、TA Cummons 、P. ルー、ら。 神経損傷ではなく炎症による異常な歩行は前臨床疼痛モデルにおける侵害受容の増強を反映する 脳RES 、1295 (日2009年)、頁。89 – 98 、10.1016 / j.brainres.2009.07.091 記事のダウンロードPDFを見るScopus Google Scholar 26 K. 中尾、A. 村瀬、H. Ohshiro 、T. 奥村、K. Taniquchi 、Y. 村田、ら。 抗痛覚過敏性を有する新規で強力かつ選択的なプロスタグランジンEP 4受容体拮抗薬CJ-023,423 J Pharmacol経験THER 、322 (2 )(2007 )、PP。686 – 694 、10.1124 / jpet.107.122010 Scopus Google ScholarのCrossRef ビューレコード 27年 SR Chaplan 、FW バッハ、JW ポグレル、JM チョン、TL ヤクシュラット 足の触覚異痛の定量的評価 J Neurosci方法、53 (1 )(1994 )、頁。55 – 63 で利用可能: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7990513 2014年3月28日アクセス 記事のダウンロードPDFを見るScopus Google Scholar 28年 K. レイエス-Gordillo 、P. ムリエル、G. カスタネダ-エルナンデス、L. Favari CCL4中毒ラットにおけるジクロフェナクの薬物動態、および再生肝臓において バイオ製薬医薬品Dispos 、28 (8 )(2007 )、PP。415 – 422 、10.1002 / bdd.569 Scopus Google ScholarのCrossRef ビューレコード 29年 T. Górska 、B. Chojnicka-Gittins 、H. Majczyński 、W. Zmysłowski ラットにおける不完全脊髄病変後に地上の歩行:定量的な歩行分析 J神経外傷、24 (7 )(2007 )、頁。1198 – 1218 、10.1089 / neu.2006.0219 Scopus Google ScholarのCrossRef ビューレコード 30 SS パーベシー、W. Masocha キャットウォークシステムを使用して、完全フロイントアジュバント誘発性関節炎とC57BL / 6マウスの歩行分析 BMC Musculoskelet Disord 、14 (2013 )、p。14 、10.1186 / 1471-2474-14-14 Google Scholar 31 M. IOSA 、A. フスコ、F. マルケッティ、G. Morone 、C. カルタジローネ、S. Paolucci 、ら。 歩容調和の黄金比:繰り返し歩容の繰り返しの割合 Biomed Res Int、2013年(2013年)、p。918642 、10.1155 / 918642分の2013 Google Scholar 32 歩行ラットにおける KA Clarke 前肢および後肢の異なる力伝達 Physiol Behav 、58 (3 )(1995 )、pp。415 – 419 で利用可能: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8587946 2014年3月25日アクセス 記事のダウンロードPDFを見るScopus Google Scholar 33 KN Westlund 、L. チャン、F. 馬、HS オズ 腫瘍壊死因子受容体における慢性炎症および疼痛(TNFR)(P55 / P75 – / – )二重欠損マウスモデル TRANSL RES 、160 (1 )(2012 )、頁。84 – 94 、10.1016 / j.trsl.2011.10.003 記事のダウンロードPDFを見るScopus Google Scholar 34 KA クラーク、AJ パーカー ラットの正常な歩行の定量的研究 Physiol Behav 、38 (3 )(1986 )、345 – 351ページ で利用可能: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3786515 2014年3月25日アクセス 記事のダウンロードPDFを見るScopus Google Scholar 35 AM Malfait 、CB Little 、JJ McDougall 小動物における変形性関節症の痛みのモデリングに関する解説 変形性関節症軟骨、21 (9 )(2013 )、頁。1316 – 1326 、10.1016 / j.joca.2013.06.003 記事のダウンロードPDFを見るScopus Google Scholar 36 KA Clarke 、SA Heitmeyer 、AG Smith 、YO 大腿 骨関節症のラットモデルにおける歩行分析 Physiol Behav 、62 (5 )(1997 )、pp。951 – 954 で利用可能: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9333186 2014年3月25日アクセス 記事のダウンロードPDFを見るScopus Google Scholar 37 H. GOK 、S. Ergin 、G. Yavuzer キネティックおよび内側膝関節症患者における歩行の動特性 ACTA整形外科Scand 、73 (6 )(2002 )、PP。647 – 652 、10.1080 / 000164702321039606 Scopus Google ScholarのCrossRef ビューレコード 38 SU Simjee 、BJ Pleuvry 、P. Coulthard ムスシモールとビククリンの注入による関節炎ラットの歩行障害の調節 痛み、109は(3 )(2004 )、頁453 – 460 、10.1016 / j.pain.2004.02.022 記事のダウンロードPDF CrossRef Scopusでの記録を見るGoogle Scholar 39 SU Simjee 、H. 有顎、J. 四、SA サイード 定量歩行分析アジュバント誘発関節炎ラットにおける疾患修飾antirheumatoid薬物によって変調機械的痛覚過敏を評価する方法として Arthritis Res Ther、9(5)(2007)、p。R91 、10.1186 / ar2290 CrossRef Google Scholar 40 P. コール、X. Rabasseda 可溶性腫瘍壊死因子受容体エタネルセプト:自己免疫性リウマチ性疾患の治療のための新しい戦略 薬物今日(BARC) 、40 (4 )(2004 )、PP。281 – 324 で利用可能: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15190385 2014年3月26日アクセス Scopus Google ScholarのCrossRef ビューレコード 41 P. クラーク、SE ローランド、D. ドニ、MC マチュー、R. Stocco 、H. ポワリエ、ら。 MF498 [N – {[4−(5,9−ジエトキシ−6−オキソ−6,8−ジヒドロ−7H−ピロロ[3,4 − g]キノリン−7−イル)−3−メチルベンジル]スルホニル} −2選択的Eプロスタノイド受容体4拮抗薬である – (2‐メトキシフェニル)アセトアミド)はリウマチおよびosのげっ歯類モデルにおいて関節の炎症および疼痛を軽減する J Pharmacol経験THER 、325 (2 )(2008 )、PP。425 – 434 、10.1124 / jpet.107.134510 Scopus Google ScholarのCrossRef ビューレコード 42 TJ Schnitzer 、EF Ekman 、ELH Spierings 、HS Greenberg 、MD スミス、MT ブラウン、他。 膝や股関節の変形性関節症の痛みの治療におけるタネズマブ単独療法または非ステロイド系抗炎症薬との併用の有効性と安全性 Ann Rheum Dis (2014 )、10.1136 / annrheumdis-2013-204905 Google Scholar 43 G. 石川、Y. 高野、H. 田中、Y. 長倉 変形性関節症のラットモデルにおける関節浮腫および病変の顕著な抑制せずに運動中の痛みに対する抗NGF抗体の単回投与の長期鎮痛効果 変形性関節症軟骨、23 (6 )(2015 )、925 – 932ページ、10.1016 / j.joca.2015.02.002 記事のダウンロードPDFを見るScopus Google Scholar 44 K. Ängebyメラー、OG Bergeの、A. フィン、CSC Stenfors 予測性を改善するためのフロイント完全アジュバント誘発性単関節炎ラットにおける体重負荷を評価するために、歩行分析の使用:シクロオキシゲナーゼおよび神経成長因子経路を妨害 EUR J Pharmacol 、5 (756 )(2015 )、頁。75 – 84 記事のダウンロードPDFを見るScopus Google Scholar 45 KD ワイルド、D. 扁、D. 朱、J. デイビス、AW バノン、TJ 張、ら。 神経成長因子に対する抗体は耐性のない神経因性疼痛のげっ歯類モデルにおいて確立された触覚異痛を逆転させる J Pharmacol経験THER 、322 (1 )(2007 )、PP。282 – 287 、10.1124 / jpet.106.116236 Scopus Google ScholarのCrossRef ビューレコード ©2016変形性関節症研究協会インターナショナル。エルゼビア株式会社発行 https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1063458416301686

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